In aggiunta alla tipizzazione istologica, il grado di differenziazione tissutale o citologica consente di effettuare il cosiddetto grading istopatologico del tumore. Tale grading viene indicato mediante i simboli G1-G3 (grado di differenziazione G1=alta, G2=media, G3=bassa e GX=indefinibile).
La relativa frequenza di ciascun istotipo presenta importanti variazioni geografiche e temporali. Nel corso dell'ultimo ventennio, è stato quasi costantemente segnalato, particolarmente nel sesso femminile, un incremento di frequenza dell'adenocarcinoma, che, in alcune casistiche, rappresenta il 50% di tutti gli istotipi. L'istotipo spinocellulare tende, invece, a ridursi percentualmente. L'incidenza dei vari istotipi di CP mostra anche variazioni che dipendono dal materiale selezionato.

Tipi istologici principali
Carcinoma spinocellulare
I carcinomi spinocellulari si sviluppano come lesioni isolate, nodulari, rotondeggianti nel contesto del parenchima polmonare, o come tumori endoluminali e stenosanti all'interno dell'albero bronchiale. La superficie di sezione appare di aspetto friabile, talvolta granulare e caratteristicamente asciutta. La necrosi del tumore, talvolta visibile come ampie cavità, è tipica degli stadi avanzati.
Microscopicamente si osservano complessi epiteliali uniformi, similepidermici; talvolta sono evidenti le tipiche formazioni a bulbo di cipolla e i caratteristici ponti intercellulari. La componente cheratinica è caratteristicamente responsabile della formazione di perle epiteliali dette anche "perle cornee". Il tumore contiene uno stroma costituito prevalentemente da collagene di tipo I e III. Col diminuire della differenziazione, il contenuto stromale si riduce. L'espressione delle proteine del citoscheletro, dei tonofilamenti e la cheratinizzazione alterata sono correlate all'entità della differenziazione. Immunoistochimicamente, tutti i carcinomi bronchiali spinocellulari reagiscono con gli anticorpi anticitocheratina.
Al microscopio elettronico, si osservano atipia nucleare e una variazione del rapporto nucleo citoplasmatico a favore della componente nucleare. I nuclei cellulari, spesso lobulati, contengono uno o più nucleoli evidenti. E’ presente una distribuzione regolare della cromatina. Gli spazi intercellulari ampliati tra le cellule del tumore sono passati a ponte da estensioni citoplasmatiche di forma irregolare simili a tentacoli. La combinazione di desmosomi e tonofilamenti è un reperto submicroscopico caratteristico del carcinoma spinocellulare.

Carcinoma a piccole cellule
Il carcinoma polmonare a piccole cellule si sviluppa di solito centralmente, mostrando una crescita a cuffia peribronchiale e perivascolare. Al microscopio ottico è documentabile la presenza di piccole cellule con nuclei apparentemente vuoti e con poco citoplasma. Le cellule assomigliano ai linfociti e possono avere un aspetto fusiforme. Il carcinoma a piccole cellule può essere del tipo "a chicco d'avena" (circa l'88%) o di tipo cellulare intermedio. Se un carcinoma a piccole cellule contiene anche significative aree di differenziazione istologica in senso spinocellulare e/o di adenocarcinoma è denominato carcinoma "combinato". Dal punto di vista citologico, le cellule tumorali sono di dimensioni 1,5 volte più grandi dei linfociti, sono disposte in ampi cordoni e presentano nuclei ipercromatici di forma irregolare spesso senza nucleoli e con sottili margini citoplasmatici. Al microscopio elettronico i nuclei atipici mostrano nucleoli eccentrici e accumuli marginali di cromatina. Le indagini immunoistochimiche sono utili per l'ulteriore caratterizzazione. Nel carcinoma a piccole cellule, originantesi da cellule simili a quelle del sistema neuroendocrino, è dimostrabile la presenza di sostanze simil-ormonali. Al microscopio elettronico si possono osservare strutture analoghe ai granuli neurosecretori intracitoplasmatici. Nel 95% dei casi, le cellule contengono granuli elettrondensi di 50-300 nm . Questi granuli contengono, tra gli altri peptidi, l'enolasi neurospecifica (NSE).
Dal punto di vista istogenetico, il carcinoma a piccole cellule deriverebbe dalle cellule endocrine del Kultschitzky del sistema bronchiale (il cosiddetto sistema APUD). Differiscono dai carcinoidi per le loro caratteristiche pleomorfe, per l'invasione locale e vascolare, per la fibrosi stromale, per l'attività mitotica e per l'entità della necrosi.
Utilizzando marcatori di proliferazione, i carcinomi a piccole cellule rivelano frazioni di crescita del 50% in confronto al 10% circa degli adenocarcinomi. Questo si correla bene con un tempo di raddoppiamento approssimativo di 50 giorni, rispetto ai 183 giorni degli adenocarcinomi. Lo studio delle alterazioni genetiche sta acquistando importanza nella diagnosi del carcinoma a piccole cellule. Tra i cento e più oncogeni noti, gli oncogeni L-myc e N-myc presentano un potenziale interesse prognostico. Anche l'amplificazione del gene C-myc riveste un certo significato prognostico.

Adenocarcinoma
L'adenocarcinoma si sviluppa prevalentemente alla periferia dei polmoni e si caratterizza per la presenza di strutture similghiandolari. Dal punto di vista istochimico, è dimostrabile la presenza di vacuoli secretori nel contesto di cellule epiteliali atipiche. In più del 50% dei casi si osservano aree focali di differenziazione squamosa. In una elevata percentuale si possono osservare strutture pleomorfe, "sdifferenziate" e a cellule giganti.
Esistono quattro sottotipi principali di adenocarcinoma: 1) l’adenocarcinoma acinoso; 2) l’adenocarcinoma papillare; 3) l’adenocarcinoma solido con formazione di muco e 4) il carcinoma bronchioloalveolare. L'adenocarcinoma acinoso è caratterizzato da strutture ghiandolari atipiche. Il carcinoma papillare presenta un modello di crescita a villi papillari che infiltrano il lume ghiandolare o che crescono all 'interno degli alveoli. L'adenocarcinoma solido cresce sotto forma di cordoni cellulari solidi. La dimostrazione di vacuoli citoplasmatici contenenti mucina è essenziale per distinguere queste forme dai carcinomi a grandi cellule. Nel carcinoma bronchioloalveolare, le cellule tumorali aderiscono strettamente alle pareti alveolari preesistenti. Attualmente, si ritiene che l'epitelio della parte terminale del bronchiolo, le cellule di Clara o i pneumociti di tipo II siano le cellule d'origine del carcinoma bronchioloalveolare.
Il microscopio elettronico dimostra la presenza, nelle cellule tumorali, di granuli mucosecretori e vacuoli secretori. Si osserva anche un reticolo endoplasmatico rugoso ben sviluppato.

Il carcinoma a cellule chiare è caratterizzato dalla presenza di vacuoli secretori apicali.
Dagli studi di genetica molecolare, gli oncogeni K-, N- e H-ras sembrano rivestire un ruolo di particolare importanza nello sviluppo dell'adenocarcinoma. La mutazione puntiforme dell'oncogene K-ras, che si ritrova in un terzo di tutti i pazienti con adenocarcinoma, si accompagna a una prognosi estremamente infausta.

Carcinoma a grandi cellule
La classificazione dell'OMS considera ancora il carcinoma a grandi cellule come entità a se stante, nonostante sia sempre più evidente che i carcinomi a grandi cellule sono varianti degli adenocarcinomi e, talvolta, dei carcinomi spinocellulari. Dal punto di vista istochimico, sono espressi diversi marcatori epiteliali, fra cui la cheratina, l'antigene epiteliale di membrana (EMA) ed il CEA. Nel carcinoma a grandi cellule possono osservarsi segni di differenziazione esocrina e/o neuroendocrina.

Tipi speciali di tumori del polmone e lesioni preneoplastiche

Carcinoma occulto
Si parla di carcinoma occulto, quando si rinvengono cellule tumorali con l'esame citologico dell'escreato in presenza di negatività radiologica. In tali situazioni cliniche è necessario effettuare immediatamente l'esame endoscopico, possibilmente con metodiche in grado di identificare un carcinoma ad uno stadio precoce di sviluppo.

Microcarcinoma
Il termine "microcarcinoma del polmone" è usato per i tumori primitivi del polmone che misurano meno di 3 mm, in assenza di malattia polmonare clinicamente rilevabile. Istologicamente la maggior parte dei microcarcinomi polmonari sono carcinomi a piccole cellule con diffusione metastatica già estesa, clinicamente manifesta. All'autopsia la minuta lesione primaria può in alcuni casi essere rilevata solo dopo l'attenta preparazione dell'intero sistema bronchiale.

Formazioni neoplastiformi ("Tumorlets")
Le formazioni neoplastiformi sono proliferazioni epiteliali atipiche a carico del bronchiolo terminale nelle zona di passaggio alla componente alveolare. Si rinvengono frequentemente negli stadi avanzati della fibrosi polmonare, particolarmente nell'asbestosi, e nel tessuto polmonare dopo chemioterapia citotossica. Le formazioni neoplastiformi sono focali, visibili solo microscopicamente, talvolta multiple. Si pensa che siano precursori dei carcinomi a piccole cellule periferici.

Classificazione TNM
La stadiazione è una misura dell'estensione della malattia neoplastica. Si determina la dimensione del tumore, la sede ed il grado di infiltrazione loco-regionale. Successivamente, viene valutata la presenza di disseminazione linfatica o ematogena. In base a questi parametri viene assegnato lo stadio. Le definizioni utili a classificare il grado di estensione della malattia neoplastica (classificazione TNM) sono adottate universalmente e consentono confronti di casistiche all 'interno della stessa istituzione, o tra istituzioni diverse. La stretta correlazione esistente fra estensione di malattia (stadio) da un lato e possibilità terapeutiche e prognosi dall’altro è di estremo valore per il singolo paziente.

La classificazione TNM attualmente in uso è stata proposta da Clifton Mountain nel 1986 e da quest’ultimo riveduta nel 1997. Pur nella presenza di qualche aspetto ancora controverso (come, ad esempio, la classificazione dei noduli satelliti intrapolmonari), tali definizioni sono ormai universalmente accettate. Esse sono adottate, ad esempio, da importanti Società Scientifiche Internazionali, quali l’AJCC, l’UICC e la IASLC.

Fattori T, N, M
Fattore T

La tabella 4 riassume i criteri classificativi del tumore primitivo (fattore T)

Ulteriori note esplicative alla suddetta classificazione furono pubblicate dall’UICC nel 1993 . Tali note non sono state modificate dalla recente revisione del 1997, con l’eccezione dei noduli intra-parenchimali satelliti. Le note rimaste attuali sono le seguenti:

1. L’invasione del nervo frenico è classificata come T3.
2. La paralisi cordale (dovuta all'invasione del ramo ricorrente del nervo vago), l'ostruzione della vena cava superiore o la compressione della trachea o dell'esofago sono classificate T4.
3. T4: i "grandi vasi" sono:

• Aorta.
• Vena cava superiore.
• Vena cava inferiore.
• Arteria polmonare principale (tronco polmonare).
• Tratti intrapericardici dell'arteria polmonare destra e sinistra.
• Tratti intrapericardici delle vene polmonari superiori e inferiori destra e sinistra. L'invasione dei rami più distali non giustifica la classificazione T4.

4. L'estensione diretta al pericardio parietale è classificata T3, e a quello viscerale T4.
5. Foci tumorali nella pleura omolaterale parietale e viscerale che sono in discontinuità dalla invasione pleurica diretta da parte del tumore primitivo sono classificate come T4.
6. Il versamento pericardio è classificato come il versamento pleurico.

Fattore N

La Tabella 5 riassume i criteri classificativi del fattore N

Fattore M

La Tabella 6 riassume i criteri classificativi del fattore M

Raggruppamento in stadi

Le varie combinazioni TNM sono raggruppate in un piccolo numero di stadi di malattia così che in ogni stadio vi sia un'aspettativa di vita comparabile. In relazione al tipo di indagini diagnostiche utilizzate, si distingue una stadiazione clinica (cTNM) e una stadiazione chirurgico-patologica (pTNM). La Tabella 7 riassume le modalità di raggruppamento in stadi.

Carcinoma polmonare a piccole cellule

La stessa classificazione TNM e suddivisione in stadi dovrebbero essere utilizzati anche per il carcinoma polmonare a piccole cellule. In effetti, il TNM ha significato prognostico anche in questa variante istologica, ed ha il vantaggio di fornire un'uniforme e dettagliata classificazione della diffusione tumorale. Le precedenti categorie di carcinoma polmonare a piccole cellule "limitato" ed "esteso" sono state definite ed usate in maniera varia ed inconsistente. La categoria "malattia limitata" come usata nel Veterans Administration Lung Cancer Study Group System corrisponde agli stadi I-IIIA, e la "malattia estesa" corrisponde allo stadio IIIB e IV.

Bibliografia
1.American Joint Committee on Cancer. Purposes and Principles of Staging. In: Beahrs OH, Earl Henson D, Hutter RVP, Myers MH, eds. Manual for Staging of Cancer. Philadelphia: Lippincott Co., 1988;3-10.
2.Clayton F. Bronchioloalveolar carcinomas. Cell types, patterns of growth, and prognostic correlates. Cancer 1986;57:1555-1564.
3.Gazdar AF, Linnoila RI. The pathology of lung cancer- Changing concepts and newer diagnostic techniques. Semin.Oncol. 1988;15:215-225.
4.Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer. Changing concepts and terminology. Cancer 1988;62:973-977.
5.Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986;89 (Suppl):225S-233S.
6.Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer [see comments]. Chest 1997;111:1710-1717.
7.Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging [see comments]. Chest 1997;111:1718-1723.
8.Takamori S, Noguchi M, Morinaga S, et al. Clinicopathologic characteristics of adenosquamous carcinoma of the lung. Cancer 1991;67:649-654.
9.UICC. TNM Classification of malignant tumours. Berlin: Springer-Verlag, 1987;69-73
10.World Health Organization. International histological classification of tumours. Berlin: Springer-Verlag, 1991