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Terapie del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC)
Un illustre direttore di cattedra pneumotisiologica pronunciò, durante una lezione agli specializzandi, le testuali parole: "…la terapia del cancro del polmone è …idraulica, nel senso che non serve a …un tubo!". Questa cruda, estrema, eppur realistica descrizione della realtà data più di 20 anni fa. Ancora oggi, molti pneumologi italiani sarebbero pronti a sottoscrivere, se non la lettera, almeno lo spirito di tale affermazione. Persino chi scrive, che pur ha dedicato la propia vita professionale allo studio di questa malattia, deve ammettere che essa è ancora vera, ma solo in parte. Vi sono, infatti, alcune importanti considerazioni che dovrebbero mitigarne il pessimismo. Tali osservazioni possono essere così riassunte:
OPZIONI TERAPEUTICHELe diverse opzioni terapeutiche sono profondamente influenzate dallo stadio di malattia, e da diversi altri fattori inerenti il paziente. Idealmente, i pazienti andrebbero valutati nell’ambito di uno specifico dipartimento multidisciplinare (di ONCOLOGIA TORACICA, come è spesso denominato nei paesi anglosassoni, o di ONCOLOGIA POLMONARE o PNEUMONCOLOGIA, come talvolta si dice in Italia). Tale dipartimento dovrebbe essere costituito da un pneumologo, un oncologo medico, un radioterapista, e un chirurgo toracico. L'approccio multidisciplinare è tanto più utile quanto più numerose sono le scelte possibili, e quanto maggiore è il grado di incertezza e di controversia che interessa ciascuna opzione. In Tabella 1 sono elencate le opzioni terapeutiche standard, le opzioni alternative in caso di impraticabilità delle prime, e quelle ancora sperimentali che, avendo un buon fondamento teorico-giustificativo, sono altamente raccomandabili, ma esclusivamente nell'ambito di trial clinici.
(*) Tratte in parte dal sito Internet del National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA (http://www.nci.nih.gov/): NCI-PDQ - Treatment - Health Professionals. (**) L'ordine di citazione dell'opzione ne indica il grado d'accettabilità
Come si vede dalla Tabella 1, a parte i trattamenti endobronchiali, che hanno un significato puramente palliativo, le modalità terapeutiche fondamentali sono:
Ciascuna modalità terapeutica sarà analizzata in dettaglio nei successivi paragrafi, cominciando dalle raccomandazioni, recentemente pubblicate dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO), che costituiscono una base conoscitiva da cui non è possibile prescindere. Tali raccomandazioni si basano sui livelli di evidenza rigorosamente definiti dalla stessa ASCO (Tabella 2).
TERAPIA CHIRURGICALinee Guida ASCO (J Clin Oncol 1997;15:2996-3018) In rapporto all'indicazione chirurgica, vi sono poche raccomandazioni perché si ritiene consolidata tale indicazione. Un solo aspetto particolare è messo a fuoco (tabella 3).
Principi generali Nel carcinoma polmonare il ruolo della chirurgia è molto importante, in quanto l'asportazione completa della neoplasia rimane l'unica possibilità di guarigione. A una resezione non radicale, infatti, consegue una sopravvivenza sovrapponibile a quella dei casi non operati. La terapia chirurgica rappresenta il trattamento elettivo nel CPNPC in stadio Ia, Ib, IIa e IIb. Questi pazienti dovrebbero essere indirizzati a un chirurgo toracico con interesse speciale alla chirurgia per il cancro del polmone. Tipicamente, la sopravvivenza a cinque anni è del 70-80% per lo stadio Ia, e del 50-60% per lo stadio Ib. Gli stadi IIa/IIb hanno una sopravvivenza a 5 anni del 35-50%.Lo stadio clinico IIIa e, soprattutto il IIIb, è il più delle volte non resecabile, e la chirurgia trova indicazione solo in casi selezionati o dopo trattamenti neo-adjuvanti, che siano stati accompagnati da una chiara risposta obiettiva. Tuttavia, il trattamento chirurgico degli stadi III rimane controverso e non dovrebbe trovare applicazione al di fuori di protocolli specifici di ricerca clinica. Esistono, infine, rare indicazioni a resezioni palliativo-sintomatiche nella malattia inoperabile e un'unica indicazione alla resezione di metastasi isolate (cfr. linee guida ASCO). Una resezione è ritenuta radicale quando:
L'esame istologico intraoperatorio può essere determinante nell'indicare la prosecuzione dell'intervento e l'entità della resezione di parenchima polmonare da eseguire. La valutazione preoperatoria deve tenere conto di alcune controindicazioni, relative o assolute, quali una funzione polmonare compromessa, un infarto miocardico o un ictus cerebri recenti. Generalmente, l’intervento chirurgico di resezione è proponibile a distanza di 3-4 mesi dall'insorgere clinico di un infarto miocardico acuto, mentre nel caso di un pregresso ictus cerebrale ogni caso va valutato singolarmente anche sulla base dei postumi e degli esiti ischemici. La mortalità postoperatoria è del 2-9% ed è in rapporto con l'entità della resezione, l'età del paziente, le condizioni generali preoperatorie e l'eventuale trattamento neo-adjuvante.
Tipi di resezione Le resezioni polmonari per carcinoma polmonare includono: Pneumonectomia Trova indicazione quando la lobectomia è insufficiente ad asportare la massa tumorale e le possibili metastasi linfonodali. E' da riservare ai soli pazienti portatori di malattia estesa (tumori coinvolgenti l'orifizio del bronco lobare o estesi al bronco principale o interessanti più di un lobo) che, dal punto di vista fisiologico, possono sostenere l'asportazione di un intero polmone. Lobectomia (o bilobectomia) E' l'intervento di elezione per il tumore in I e II stadio con estensione della neoplasia ancora confinata all'interno di un lobo polmonare. Segmentectomia e resezione cuneiforme (atipica) Sono interventi che non danno garanzie assolute di radicalità. Possono essere eseguiti nei pazienti in stadio I, con piccole masse periferiche di diametro inferiore a 2 cm. I candidati a tali interventi sono di solito quelli che manifestano una compromissione della situazione respiratoria e quelli più anziani. Interventi resezione mediante broncoplastica Sono inoltre possibili interventi di broncoplastica, rappresentati dalla "sleeve-lobectomy" e dalla "sleeve-pneumonectomy". In questi due particolari tipi di intervento possono verificarsi complicanze quali la ritenzione delle secrezioni bronchiali (essendo alterata la via nervosa del riflesso della tosse) e reazioni locali (granulomi, stenosi della sutura, formazione di fistole). Resezione per via toracoscopica La resezione per via toracoscopica può trovare applicazione in rari casi selezionati. Sino alla pubblicazione di studi clinici randomizzati, che dimostrino risultati comparabili a quelli ottenuti con la chirurgia classica in termini di sopravvivenza a lungo termine, la resezione videotoracoscopica non può essere considerata una tecnica di routine. Generalmente, circa il 30-35% dei pazienti operati viene trattato con pneumonectomia ed il restante 65-70% con lobectomia, bilobectomia o exeresi più limitate.
Aspetti particolari Carcinoma polmonare non a piccole cellule, stadio I e II Il tipo di chirurgia, in questi stadi, dipende dalla localizzazione e dalla dimensione del tumore primitivo. Nel caso di lesioni periferiche l'intervento di scelta è la lobectomia (o l'exeresi sublobare se vi è un deficit funzionale respiratorio). Per le lesioni centrali è talvolta necessario ricorrere alla pneumonectomia o alla lobectomia con broncoplastica, al fine di raggiungere la radicalità. Carcinoma polmonare non a piccole cellule, stadio IIIa Le possibilità della terapia chirurgica devono, a questo stadio, tenere conto dell'entità dell'estensione del tumore primario e del grado di interessamento linfonodale. Nel caso di invasione neoplastica della parete toracica, si può eseguire una lobectomia con resezione in blocco della parte interessata della parete toracica. In caso d'invasione del diaframma, della pleura mediastinica o del pericardio occorre completare la resezione polmonare con quella delle strutture interessate. Qualora il tumore giunga a interessare i bronchi principali si può eseguire un intervento di "sleeve-lobectomy" o di "sleeve-pneumonectomy". Non esistono prove cliniche conclusive che dimostrino la superiorità della linfadenectomia ilomediastinica sistematica rispetto al semplice campionamento linfonodale. Tuttavia, la presenza di linfonodi volumetricamente ingranditi (rispetto a linfoadenomegalie non palpabili), così come l'invasione extracapsulare (rispetto a quella intracapsulare) hanno significato prognostico differente e condizionano l'atteggiamento terapeutico. Terapia neo-adjuvante Nei casi di linfoadenopatia mediastinica, che sia già evidente alla stadiazione preoperatoria, si è osservato che è possibile ottenere, ricorrendo a un breve periodo di chemioterapia (associata o meno a radioterapia), una regressione del tumore a uno stadio inferiore. Ciò può rendere operabili casi inizialmente considerati non resecabili. Tale terapia è nota come terapia neo-adjuvante ed è tuttora sperimentale. Terapia adjuvante Negli stadi anatomicamente più avanzati, si è spesso fatto seguire all'exeresi chirurgica una radioterapia a dosi curative (dose totale 50-60 Gy). Pur confermando una riduzione delle recidive intratoraciche, gli studi finora effettuati non hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza rispetto alla sola terapia di supporto. Anzi, una recente meta-analisi del Medical Research Council inglese sembrerebbe dimostrare il contrario. Secondo i ricercatori inglesi, infatti, vi sarebbe una riduzione della sopravvivenza, per effetto della radioterapia postoperatoria, particolarmente evidente nei primi stadi di malattia (stadio I e II). Ugualmente non è provato che un trattamento chemioterapico adjuvante sia vantaggioso in termini di sopravvivenza, anche se i primi dati sono a favore di questo trattamento complementare. Sono attualmente in corso numerosi trial clinici randomizzati, su scala europea e mondiale, che confrontano la chemioterapia adjuvante post-chirurgica (associata o meno a radioterapia) alla sola osservazione, al fine di definire l’esatto ruolo delle terapie adjuvanti. Tumore di Pancoast In caso di tumore dell'apice polmonare (tumore di Pancoast) resecabile, dopo un iniziale trattamento radioterapico (dose totale 30 Gy), la lobectomia con asportazione in blocco della parete toracica interessata è da considerarsi l'intervento di scelta. La sola radioterapia può essere sufficiente nei pazienti che fossero ancora inoperabili dopo tale trattamento.
Complicanze In questi ultimi anni, le complicanze postoperatorie sono diminuite di incidenza grazie alla migliore selezione dei pazienti, alla più oculata preparazione all'intervento e alla migliore prevenzione delle complicanze. Il maggior progresso degli ultimi 20 anni riguarda la riduzione della mortalità perioperatoria, nonostante sia aumentata la percentuale di pazienti chirurgici con età superiore ai 65 anni. In particolare, la mortalità, è compresa tra il 2 ed il 6% nei casi di lobectomia e tra il 4 e il 9% nei casi di pneumonectomia. Le cause principali di morte post-chirurgica sono rappresentate da infarti miocardici (24%), tromboembolie (20%), insufficienza respiratoria (20%), ed empiemi (18%). La percentuale di complicanze è significativamente più elevata nei pazienti di 70 anni o più, nei pazienti con precedente ed impegnativa patologia cardiaca, nei pazienti con importante deficit preoperatorio della funzionalità respiratoria, ed infine nei pazienti che vengono sottoposti ad intervento di pneumonectomia, specie se di destra. Le complicanze postoperatorie più comunemente riportate sono:
Fattori prognostici Numerosi fattori prognostici consentono di effettuare una stima delle prospettive di guarigione dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico radicale. Essi sono: Stadio di malattia Lo stadio è il più importante fattore di prognosi. I pazienti senza diffusione di malattia ai linfonodi (N0) hanno una migliore sopravvivenza nei confronti di quelli che manifestano l'interessamento dei linfonodi ilari (N1), e questi ultimi a loro volta sopravvivono di più rispetto a quelli che presentano metastasi ai linfonodi mediastinici (N2). Fra i pazienti con linfonodi mediastinici metastatici, il grado, la sede e le caratteristiche dell'interessamento metastatico diventano determinanti per la prognosi (il caso più favorevole è quello dell'interessamento microscopico ed intracapsulare di un solo linfonodo tracheo-bronchiale). Tipo istologico Il tipo epidermoidale ben differenziato può essere considerato il più favorevole fra quelli possibili, anche se non vi è completo accordo. Performance status Il Performance status (o stato di validità) viene espresso secondo la scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) o quella classica di Karnofsky (Tabella 4). L’ECOG-PS è quello adottato dall’organizzazione mondiale della sanità (WHO) e, almeno in un largo studio comparativo, si è dimostrato più aderente alla prognosi. Quanto migliore è il performance status tanto migliore è la prognosi.
Perdita di peso negli ultimi mesi Di solito si considera significativa quella avvenuta nei 6 mesi precedenti la diagnosi se di entità superiore al 10% del peso corporeo. Valori ematici di alcuni classici marcatori tumorali serici In particolare il CEA, e soprattutto il TPA, o gli analoghi marcatori citocheratinici. Sono spie indirette di uno stadio avanzato della malattia. Atteggiamento psichico E' stato dimostrato che la prognosi di pazienti con reazioni depressive alla malattia è peggiore, indipendentemente da ogni altro fattore prognostico comunemente considerato. Marcatori biologici Si tratta di un capitolo in grande fermento, con sempre nuovi attori. Fra i più noti marcatori biologici, vi è da ricordare:
RADIOTERAPIALinee Guida ASCO (J Clin Oncol 1997;15:2996-3018) Le raccomandazioni dell’American Society of Clinical Oncology riguardano le indicazioni, la selezione dei pazienti, la dose ed il frazionamento da adottarsi, nonché le caratteristiche della radioterapia palliativa (Tabella 5).
Principi generali La radioterapia si serve di raggi X ed altri tipi di radiazioni ionizzanti e può essere realizzata secondo due modalità:
Le radiazioni ionizzanti sono in grado di agire sulle cellule irradiate determinandone la morte o impedendo il loro riprodursi. Anche le cellule sane incluse nel campo di irradiazione sono suscettibili di danno, e ciò spiega i disturbi che possono accompagnare il trattamento radioterapico. Per fortuna, il danno ai tessuti sani è limitato alla zona trattata ed è reversibile o, comunque, minore rispetto a quello provocato al tessuto tumorale. Sono generalmente trattati con radioterapia i pazienti affetti da CPNPC in stadio III e quelli non avviabili alla chirurgia per cause mediche (stadio I - II).
Aspetti Particolari Radioterapia da sola La radioterapia da sola consente un controllo locale nel 20-30% dei casi e una sopravvivenza a cinque anni del 5-10% nello stadio III, e del 25-30% nei pazienti in stadio I e II. Diversi fattori contribuiscono a determinare il controllo locale e la sopravvivenza di questi pazienti:
È possibile intervenire per migliorare i risultati del trattamento radiante unicamente su questi ultimi. E’ stato dimostrato che il controllo locale è funzione del tempo di somministrazione e della dose totale erogata. Inoltre la radioterapia somministrata continuativamente consente di ottenere risultati migliori rispetto a quella interrotta a metà del trattamento (radioterapia cosiddetta "split-course"). La radioterapia toracica per dose totale di 60 Gy in 30 frazioni, somministrata in un periodo di sei settimane, è da ritenersi il trattamento standard. Radioterapia in combinazione ad altri trattamenti La radioterapia non è, comunque, un'alternativa ad altre terapie oncologiche ma si integra con queste. In effetti, i risultati deludenti sul controllo locale (20-30%) e, soprattutto, l'alta incidenza delle metastasi a distanza (oltre il 75%) inducono ad associare la radioterapia alla chemioterapia. Studi randomizzati di fase III e una recente meta-analisi hanno segnalato un lieve ma significativo incremento della sopravvivenza mediana dei pazienti trattati con terapia di combinazione rispetto a quelli trattati con sola radioterapia. Nei pazienti sottoposti a trattamento combinato, è stata anche rilevata una significativa riduzione della frequenza di metastasi a distanza, mentre il controllo locale non è stato migliorato dall'aggiunta della chemioterapia sistemica. L'integrazione della chemioterapia può avvenire contemporaneamente ("concurrent irradiation") o successivamente ("sequential radiotherapy"). Allo stato, non è dato sapere quale delle due modalità sia preferibile, benché si sappia che la prima è più efficace, mentre la seconda è meno tossica. Un'ulteriore integrazione di chemioterapia e radioterapia prevede la somministrazione, contemporanea alla radioterapia, di basse dosi giornaliere di cisplatino. Tale modalità consentirebbe un migliore controllo locale della malattia, svolgendo il cisplatino una azione radiosensibilizzante. Un’altra classica integrazione è quella della radioterapia con la chirurgia: in questo caso la prima può precedere l’intervento (ad es. nel tumore di Pancoast o, insieme alla chemioterapia, negli schemi di terapia "neo-adjuvante") o seguirlo (radioterapia "adjuvante"). La radioterapia post-chirurgica è il trattamento adjuvante più tradizionale. Come già sottolineato, tale trattamento raccoglie sempre meno consensi, mentre aumenta il favore intorno alla chemioterapia da sola o alla combinazione di radio-chemioterapica. Radioterapia sintomatica-palliativa In determinate situazioni, la radioterapia si pone il solo obiettivo di alleviare i sintomi provocati dalla diffusione intratoracica o a distanza del tumore. Esempi di applicazione della radioterapia sintomatica sono il trattamento di:
In tutte queste situazioni la radioterapia sintomatico-palliativa è erogata in un lasso di tempo breve al fine di alleviare la sintomatologia e migliorare la qualità di vita del paziente.
Note di tecnica La radioterapia, condotta con intenti curativi, necessita dell’adozione di accorgimenti tecnici particolari, data l'alta sensibilità del parenchima polmonare sano alle radiazioni ionizzanti. L'attuale tendenza ad elevare la dose totale erogata oltre i 60 Gy ed associare la radioterapia alla chemioterapia rende ancor più opportuno escludere dal volume irradiato quanto più parenchima polmonare sano è possibile. Per ottenere questo scopo, un nuovo e promettente sviluppo è la cosiddetta radioterapia "conformazionale" che, basandosi sull’apporto della tomografia computerizzata elicoidale, consente una pianificazione del trattamento su 3 dimensioni, anziché sulle normali due dimensioni. Un'ulteriore accorgimento tecnico utile ad incrementare la dose al volume bersaglio, riducendo nello stesso tempo la dose agli organi a rischio, è quello di frazionare il trattamento in più sedute giornaliere con dosi per frazione inferiori a quella convenzionale (la cosiddetta radioterapia "accelerata", "iperfrazionata" o "CHART" in rapporto al numero dei frazionamenti giornalieri). È indispensabile che il paziente da sottoporre a radioterapia con intento radicale sia inviato a centri di radioterapia con requisiti tecnici tali da consentire una corretta esecuzione del trattamento. Perché vi siano garanzie che ciò avvenga, il centro di radioterapia dovrebbe:
Nei tumori non operati o con residuo micro- o macroscopico, il trattamento è generalmente suddiviso in due parti. La prima parte è condotta con campi di irradiazione che comprendono il tumore o il suo residuo e le stazioni di drenaggio linfonodale locoregionale. Raggiunti i 45-50 Gy le dimensioni dei campi sono ridotte e l'irradiazione è concentrata sul tumore e sulle eventuali stazioni linfonodali interessate, fino a raggiungere una dose totale di 60-66 Gy. Nelle neoplasie operate radicalmente la dose erogata è di 50 Gy e il volume bersaglio comprende l'ilo omolaterale, una porzione più o meno estesa del mediastino e le regioni sovraclaveari, in funzione del livello di impegno linfonodale dimostrato all'esame istologico postchirurgico e della sede di insorgenza della neoplasia primitiva. È opportuno un sovradosaggio di 5-10 Gy in caso di diffusione extracapsulare della neoplasia, limitatamente alle sedi di tale diffusione. In casi particolari la terapia con fasci esterni può essere integrata con l'erogazione di dosi di radioterapia endobronchiale, utilizzando sonde posizionate per via broncoscopica ("brachiterapia"). Tale tecnica, da sola o in associazione alla radioterapia a fasci esterni trova impiego anche nel trattamento palliativo di neoplasie vegetanti del lume bronchiale.
Controindicazioni Vi sono alcune specifiche controindicazioni al trattamento radiante con intenti curativi. Tali controindicazioni sono:
La prosecuzione della radioterapia in pazienti che non mostrino una prima risposta terapeutica costituisce un elemento importante, da valutare caso per caso in funzione di un'interruzione della stessa terapia.
Effetti collaterali Sono acuti e tardivi. Gli effetti collaterali acuti legati alla radioterapia, che possono richiedere una terapia medica o la sospensione del trattamento, sono:
Le sequele tardive sono:
CHEMIOTERAPIALinee Guida ASCO (J Clin Oncol 1997;15:2996-3018) Le raccomandazioni dell’American Society of Clinical Oncology riguardano le indicazioni, la selezione dei pazienti e dei farmaci, la durata del trattamento e il suo inizio, la terapia di seconda linea e il ruolo dei trial clinici (Tabella 6).
Principi generali La chemioterapia è una modalità di trattamento dei tumori basata sull’impiego di farmaci citotossici. Questi farmaci vengono riuniti in gruppi in base all’origine, alla struttura chimica, o al meccanismo d’azione. Ciascun farmaco possiede caratteristiche peculiari. Fra queste, è necessario tenere conto almeno di:
Gli attuali farmaci antitumorali trovano tutti quanti un limite nella mancanza di selettività d’azione (da cui deriva il basso indice terapeutico) e nella conseguente necessità di una attenta valutazione degli effetti iatrogeni. Prima del loro uso è perciò necessario avere una serie di precauzioni. In particolare, è importante valutare la riserva midollare, la funzionalità renale, e la capacità di sostenere sovraccarichi idrici prima del trattamento. La chemioterapia del CPNPC riveste oggi un ruolo importante ed alquanto modificato durante l'ultimo decennio. Fino a pochi anni or sono, i pochi farmaci attivi (cioè capaci di dare una risposta obiettiva in monochemioterapia in almeno il 15-20% dei casi) erano:
Tali farmaci ottenevano, in combinazione fra loro, una percentuale di risposte obiettive del 30-40%, con episodiche risposte complete. La recente introduzione di una nuova categoria di farmaci (cosiddetti di 3° generazione, per distinguerli dai precedenti, ma anche da quelli di 1° generazione, usati negli anni ’70 e rappresentati da ciclofosfamide, metotrexate, adriamicina, e nitrosuree) sta modificando le prospettive terapeutiche. Appartengono a questa classe:
Mentre in passato la chemioterapia era considerata per il solo trattamento della fase avanzata (in alternativa a una terapia puramente sintomatica), oggi essa ha assunto un ruolo determinante in quasi tutte le situazioni cliniche. Una famosa meta-analisi, che però faceva seguito ad altre 3 meta-analisi parziali e a diverse revisioni "narrative" della letteratura di identico segno, fu condotta dal NSCLC Cooperative Group sui dati originali di oltre 9.000 pazienti arruolati in 52 studi clinici randomizzati e controllati. Tale meta-analisi, pubblicata nel 1995 sul BMJ, dimostrò che:
Oggi chemioterapia del CPNPC è sinonimo di polichemioterapia (di solito 2 o 3 farmaci combinati in schemi ciclici di somministrazione). La monochemioterapia (cioè l’utilizzo di un solo farmaco antineoplastico) è pressoché abbandonata perché è ormai chiaro che l’efficacia terapeutica è minore. Essa viene ancora utilizzata in ambito sperimentale per saggiare l’efficacia dei nuovi farmaci (in pazienti, di solito, pretrattati), o nei pazienti in cui si teme la tossicità (ad es. pazienti anziani, a basso performance status). Benché i molti regimi di combinazione siano stati ripetutamente testati in studi di fase II e successivamente in trial comparativi di fase III nessuno di essi si è dimostrato superiore agli altri. In pratica, come già detto ripetutamente, vi è accordo generale sul fatto che un programma di chemioterapia efficace debba contenere cisplatino (anche se non manca qualche parere contrario, fra cui il nostro), ma non vi è un'indicazione preferenziale all’interno di questo principio generale.
Attività antitumorale L’attività antitumorale, primo requisito perché un farmaco venga inserito nell’armamentario terapeutico e quindi confrontato con altri, viene misurata in studi clinici di fase II, calcolando la percentuale di risposte obiettive ottenute a seguito della sua somministrazione. La risposta obiettiva è definita convenzionalmente come riassunto in tabella 7.
Bisogna ricordare che nel determinismo della risposta obiettiva, l’attività antitumorale dei farmaci è solo una delle cause. Altrettanto importanti sono le caratteristiche della popolazione studiata, in quanto i pazienti con miglior performance status, malattia meno avanzata, e con carcinoma non squamoso rispondono di più. Inoltre, vi è una grossa variabilità nel giudicare la risposta obiettiva da parte degli stessi sperimentatori. Ciò spiega l’enorme differenza delle risposte osservate dopo l'uso di identici regimi chemioterapici. Le percentuali di risposta obiettiva che saranno successivamente riportate sono, pertanto, da considerasi puramente orientative, nonostante siano state riportate su ampie casistiche e da gruppi di lavoro di grande reputazione. Monochemioterapia L’attività dei diversi farmaci citotossici, usati in monochemioterapia, è riportata nella tabella 8.
Polichemioterapia Come già detto esistono moltissime combinazioni di farmaci citotossici. Alcune hanno avuto più fortuna e sono state riprese da più autori, così che è possibile esprimere un giudizio "ponderato" di attività. In Tabella 9 sono riportate le percentuali di risposta obiettiva di alcuni schemi di chemioterapia basati su cisplatino, e, per confronto, di regimi basati su farmaci di prima generazione.
Effetti collaterali e tossicità Il tipo di tossicità che può seguire una chemioterapia deriva ovviamente dai farmaci che vengono utilizzati. Va ricordato, comunque, che l’associazione di più farmaci (polichemioterapia) determina quasi sempre un incremento globale del grado di tossicità e dello spettro dei fenomeni tossici. I più importanti effetti collaterali conseguenti a chemioterapia sono: Mielotossicità (leucopenia, anemia e piastrinopenia) La mielotossicità aumenta in maniera considerevole nei trattamenti integrati di chemio-radioterapia ed ovviamente in quelli con intensificazione della dose. Alcuni farmaci hanno una maggiore tossicità per una linea midollare (ad es. il cisplatino per la serie rossa). A seguito della mielotossicità possono verificarsi conseguenze anche gravi come sepsi, emorragie e coagulazione disseminata intravasale. Oggi esiste l’eritropoietina ricombinante e i fattori di crescita eritropoietici (G-CSF e GM-CSF) che consentono di combattere e prevenire efficacemente l’anemia (eritropoietina), e la neutro-leucopenia (fattori di crescita midollari). Tossicità gastro-enterica (nausea e vomito) Alopecia Tossicità particolari Oltre alle precedenti, il cisplatino può causare tossicità renale (di solito efficacemente combattuta con i numerosi schemi di pre-idratazione), tossicità neurologica (acustica), e ipomagnesemia. L’ifosfamide può causare una grave cistite emorragica se somministrata senza farmaci uro-protettori (Mesna). Le antracicline (adriamicina, epirubicina) possono causare una cardiopatia grave (scompenso cardiaco congestizio refrattario). Tale effetto è dose-dipendente ed è raro a dosi inferiori di adriamicina ai 450 mg/m2 e 900 mg/m2 di epirubicina (dosi totali). Gli alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina, vindesina etc..) possono essere responsabili di tossicità neurologica periferica (fino alla paralisi muscolare) ed intestinale (fino all’ileo paralitico). La bleomicina può causare l’insorgenza di fibrosi polmonare quando venga superata la dose limite totale di 200 mg. BIBLIOGRAFIA
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