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Terapie del carcinoma polmonare a piccole cellule (CPPC)La terapia del CPPC non è molto dissimile da quella del CPNPC inoperabile, basandosi essenzialmente sulla chemioterapia, rafforzata o meno dalla radioterapia. Anche i risultati del trattamento sono simili e, globalmente, insoddisfacenti. In generale, si può dire che il CPPC tende a manifestare una risposta obiettiva di breve durata (6-18 mesi), che è mediamente più soddisfacente di quella del CPNPC, ma che lascia presto il posto a una ripresa evolutiva, la quale, inesorabilmente, porta a morte entro i primi 2-3 anni dalla diagnosi. Pochi settori dell'oncologia hanno visto, al pari di questo, così rapidi progressi iniziali (nei primi anni 70 si riteneva di essere alle soglie della definitiva risoluzione del problema) seguiti da una stasi che, pur con periodiche riprese di entusiasmo, perdura fino ai nostri giorni. In questo capitolo, non si farà cenno agli aspetti generali del trattamento radio-chemioterapico, di cui si è parlato diffusamente nel precedente paragrafo, ma si affronteranno i temi specifici della terapia del CPPC. Molti dei miglioramenti compiuti nel CPPC sono dovuti ai trial clinici che hanno tentato di raffinare e migliorare costantemente la terapia standard. Per tali ragioni, l'inserimento di pazienti in trial clinici, rimane altamente desiderabile. Opzioni terapeuticheA causa della frequente presenza di micrometastasi, che sono clinicamente occulte al momento della stadiazione iniziale nella malattia limitata ed evidenti in quella estesa, la chemioterapia è da sempre considerata la pietra miliare del trattamento del CPPC. La radioterapia ha un ruolo importante nella malattia limitata e una serie di altri ruoli ancillari, prevalentemente relativi al controllo dei sintomi. La modulazione immunologica è stata recentemente riproposta nei pazienti in remissione completa dopo chemioterapia con dubbi benefici.
Terapia del CPPC, malattia limitataCHEMIOTERAPIALe combinazioni chemioterapiche a 2 o più farmaci sono necessarie per avere il massimo effetto terapeutico. La polichemioterapia, infatti, determina risultati che sono chiaramente superiori alla monochemioterapia, e dosi moderatamente elevate dei farmaci sono superiori a dosi che producono solo una lieve o minima tossicità ematologica. Gli studi randomizzati, invece, non hanno evidenziato vantaggi di sopravvivenza per i pazienti trattati con dosi di chemioterapia più elevate rispetto a quelle convenzionali. Persino la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di midollo non ha dimostrato chiari benefici. Sono stati anche tentati trattamenti chemioterapici contenenti più dei 2/4 farmaci convenzionali, sia mediante l'utilizzo a rotazione settimanale di 6/9 farmaci, sia mediante la rotazione di schemi a 2/4 farmaci. Anche questa via, non pare essere superiore alla terapia convenzionale. Gli attuali schemi di chemioterapia danno globalmente una percentuale di risposte obiettive che varia dal 65% al 90%, con risposte obiettive complete nella metà circa dei "responders" (45-75%). CHEMIO-RADIOTERAPIAI risultati ormai maturi di diversi studi clinici prospettivi sembrano suggerire che la terapia combinata (radio + chemioterapia) produce un modesto ma significativo miglioramento di sopravvivenza se confrontata alla chemioterapia da sola. Due meta-analisi hanno mostrato un miglioramento delle percentuali di sopravvivenza a 3 anni del 5% per i pazienti che ricevevano il trattamento radio-chemioterapico rispetto ai controlli trattati con sola chemioterapia. La maggior parte dei benefici sono però riservati a pazienti di età inferiore ai 65 anni. Ciò si verifica anche perché il trattamento combinato determina un aumento della tossicità, sia polmonare che ematologica, e richiede una stretta collaborazione fra chemio- e radioterapista. In generale, gli studi che hanno dimostrato il maggiore vantaggio terapeutico del trattamento di combinazione lo hanno fatto somministrando insieme le due modalità di trattamento ("concurrent irradiation"), e anticipando l'erogazione della radioterapia ai primi cicli della chemioterapia. La radioterapia del CPPC si differenzia da quella del CPNPC per il fatto che nel primo la dose necessaria sembra essere nettamente inferiore: gli studi effettuati, infatti, permettono di concludere che, per il CPPC, dosi nell'ordine di 40-45 Gy e un frazionamento standard (una volta al giorno) sono più che sufficienti. La combinazione dell'etoposide (VP16) e cisplatino, con contemporanea radioterapia toracica (effettuata durante il primo o secondo ciclo di chemioterapia), è attualmente utilizzata in molte singole istituzioni ed in molti gruppi cooperativi come trattamento standard. Questa terapia produce, consistentemente, sopravvivenze mediane di 18-24 mesi, 40-50% di sopravvivenza a due anni, e meno del 3% di mortalità iatrogena. L'efficacia di altri schemi chemioterapici a 2/5 farmaci e di differenti approcci radioterapici appare sostanzialmente simile. La più adeguata durata della chemioterapia non è stata chiaramente definita, ma non sembra vi siano miglioramenti di sopravvivenza proseguendo il trattamento oltre i primi 6 mesi. I pazienti che si presentato con sindrome cavale possono essere, come gli altri, trattati con chemio-radioterapia. La malattia di solito risponde bene e la sindrome cavale si risolve. Se la situazione clinica è acuta, un effetto risolutivo immediato si ottiene con l'applicazione di stents endocavali, effettuato in ambiente di radiologia interventistica, seguito ovviamente dal trattamento definitivo. Una piccola minoranza di pazienti in malattia limitata, e con tumore assolutamente confinato al polmone, possono giovarsi della resezione chirurgica, seguita da chemioterapia adjuvante. La terapia chirurgica di lesioni primarie in stadio I, più spesso dimostrate accidentalmente nel corso di una toracotomia diagnostico-terapeutica, è legittima, ma deve essere seguita da chemioterapia o radiochemioterapia. RADIOTERAPIA PROFILATTICA CEREBRALEI pazienti, che, a seguito di un corretto trattamento radio-chemioterapico, raggiungono la remissione completa, possono essere considerati per la radioterapia profilattica cerebrale. La probabilità, in questi casi, di sviluppare metastasi cerebrali è del 60% entro i primi 2/3 anni dall'inizio del trattamento e quasi tutti i pazienti che sviluppano, ad un certo punto della loro storia clinica, metastasi cerebrali muoiono a causa di queste. Il rischio di sviluppare metastasi cerebrali è ridotto del 50% con la somministrazione profilattica di 24 Gy. Contrariamente a quanto i primi studi retrospettivi facevano intuire, non vi sono significativi deterioramenti cerebrali a lungo termine nei sopravvissuti di CPPC sottoposti a radioterapia profilattica cerebrale. AREE D'INVESTIGAZIONE CLINICA:
Terapia del CPPC, malattia estesaParticolarmente in questa situazione clinica, dove la disseminazione metastatica è già manifesta alla diagnosi, la chemioterapia rappresenta la base del trattamento. CHEMIOTERAPIACome nella malattia limitata, la chemioterapia dovrebbe essere effettuata con più farmaci (polichemioterapia) in dosi che provochino una tossicità almeno moderata. Le dosi e gli schemi di combinazione attualmente in uso danno una percentuale di risposta obiettiva del 70-85% con un 20-30% di remissioni complete. Anche nella malattia estesa, la combinazione di due o più farmaci è necessaria perché siano garantite le maggiori probabilità di successo. L'efficacia relativa delle diverse e potenzialmente numerosissime combinazioni di 2/4 farmaci appare tutto sommato simile. Nella tabella 1 sono elencati una serie di schemi chemioterapici che sono stati riscontrati efficaci da almeno due gruppi di ricercatori indipendenti.
Anche questi regimi sono stati somministrati in schemi alternanti ma non vi è alcuna prova che tale strategia sia superiore a quella standard. Anche in questo caso la durata della terapia non è definita, ma la terapia di mantenimento non serve, e la chemioterapia non dovrebbe essere proseguita oltre i 6/8 mesi. RADIOTERAPIAL'associazione della radioterapia toracica alla chemioterapia (programmi combinati di radio-chemioterapia) non modifica, a differenza che nella malattia limitata, le probabilità di sopravvivenza. Al contrario, la radioterapia può avere un ruolo molto importante nella palliazione di sintomi, particolarmente a livello di metastasi cerebrali ed ossee. Per la sindrome cavale superiore la radioterapia viene spesso associata, anche se la chemioterapia da sola può essere sufficiente e i mezzi meccanici di disostruzione (apposizione di protesi venose) sono certamente più rapidamente risolutivi. La radioterapia profilattica cerebrale trova indicazione, come nella malattia limitata, in quei pazienti che raggiungono la remissione completa dopo un trattamento efficace. TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON BASSO PERFORMANCE STATUSMolti pazienti in malattia estesa si presentano alla prima osservazione con un performance status già molto compromesso. Per questi pazienti, che non tollerano trattamenti aggressivi, sono stati messi a punto una serie di regimi minimamente intensivi (es. monochemioterapia endovenosa, orale, o bisettimanale a basse dosi). Tuttavia, bisogna ricordare che gli studi randomizzati hanno dimostrato che i pazienti con basso performance status trattati con regimi convenzionali vivono più a lungo dei pazienti trattati con monochemioterapia o con regimi minimamente aggressivi. AREE D'INVESTIGAZIONE CLINICA:
BIBLIOGRAFIA
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