Anche in Vancouver 2003, come già per Tokyo 2000 (ne avevo parlato in un precedente report 2), l’argomento principe è stato la chemioterapia. Il suo uso continua ad essere valutato da tutti i possibili punti di vista, e cioè:
- da sola come unico trattamento antitumorale o in combinazione con la radioterapia;
- basata su un singolo farmaco, due farmaci o triplette di farmaci;
- eseguita prima di un possibile intervento (chemioterapia neo-adjuvante) o dopo di questo (chemioterapia adjuvante);
- associata o non associata a modulatori biologici della crescita tumorale o della risposta immune.
Bisogna tuttavia ricordare che, anche quest’anno, sono stati molti i temi trattati (alcuni del tutto nuovi come il tema dell’"Advocacy", altri già ben presenti in passato come lo screening di massa mediante TC spirale o il PET scanning), che hanno reso il convegno, nell’insieme, vario ed abbastanza equilibrato.
Le linee di sviluppo nel settore della chemioterapia per il cancro del polmone a Tokyo 2000 erano state principalmente:
- integrazione dei cosiddetti "nuovi farmaci" (gemcitabina, taxani, vinorelbina, irinotecan e topotecan) negli schemi standard di trattamento;
- introduzione nella pratica clinica di nuovi preparati ad azione citotossica, solitamente evoluzione di quelli già noti;
- sviluppo ed esperienze cliniche preliminari sulla moltitudine di sostanze chimiche, virus veicolanti, ed anticorpi che gli studi di biologia tumorale dell’ultimo decennio hanno individuato come potenzialmente attivi.
Al congresso di Vancouver, i "nuovi farmaci" appaiono ormai talmente integrati nella pratica clinica che, soprattutto per il cancro non a piccole cellule (NSCLC), il loro uso è divenuto quasi esclusivo. Un nuovo derivato del platino di cui si parlerà più avanti, l’Oxaliplatino, ha già superato la fase II di sperimentazione ed è già entrato nella terza fase. Alcuni farmaci attivi nei confronti di differenti targets biologici, infine, sono anch’essi arrivati alla terza fase sperimentale e sono già commercialmente disponibili in molti paesi (un esempio è lo ZD1839, meglio noto come Iressa, di cui si parlerà più diffusamente in seguito).
 
Immagini degli stands di ALCASE Canada. Ma quali sono, allora, le nuove tendenze per la chemioterapia del cancro broncopolmonare emerse a Vancouver 2003? Eccole, così riassunte:
- Vi è una sempre maggiore estensione dell’indicazione al trattamento (a nuove classi di pazienti, ad esempio i pazienti "elderly o unfit", o a situazioni per le quali la chemioterapia non è ancora codificata come, ad esempio, la cosiddetta chemioterapia "adjuvante" e "neo-adjuvante" o le "chemioterapie di 2° e 3° linea".
- Si fa strada una certa libertà di sostituire il cisplatino (o altro derivato del platino) con uno qualunque dei "nuovi farmaci" (Abstracts O-91,272 e P-18,30,204,207).
- Vi è la tendenza ad una schedula di somministrazione sempre più ravvicinata, settimanale o bisettimanale (Abstract O-1,144 e P-45,251,353,532).
Per quanto riguarda il primo punto, la chemioterapia neo-adjuvante è sempre più spesso utilizzata nella preparazione all’intervento chirurgico (Abstracts PL-4; O-149,211,2112,213,214,215, e P-203,210,215,241,537,538,592,606,712).
I risultati di un importante studio Nord Americano, l’Intergroup Trial 0139 (Abstract no. PL-4) sono stati presentati per la prima volta a Vancouver. Si tratta di uno studio randomizzato fra chemioterapia + radioterapia definitiva (braccio di controllo) e stesso trattamento seguito da chirurgia radicale (braccio sperimentale). Sono stati randomizzati 429 pazienti e, anche se i dati non sono ancora maturi, è stato possibile concludere che: 1. entrambi gli approcci terapeutici danno una sopravvivenza mediana ed a tre anni superiore a quanto atteso dai dati di fase II; 2. sono possibili più morti precoci legate al trattamento nel braccio sperimentale, che però 3. è superiore in termini di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza globale a 3 anni (38% verso 33%), anche se 4. è necessario un follow-up più lungo per determinare se la sopravvivenza è davvero (significativamente) prolungata dalla chirurgia. Degno di nota è il fatto che il gruppo sperimentale aveva ottenuto un 36% di risposte obiettive complete, patologicamente documentate, a seguito dell’atto operatorio!…
Un follow-up più lungo (accompagnato da un effettivo raggiungimento della significatività statistica) è stato invece ottenuto dai ricercatori di uno studio multicentrico francese (Abstract no. O-211), che però confrontava, in 355 pazienti con NSCLC in stadio I (eccetto T1N0), II e IIIA e minimo follow-up di 60 mesi, l’intervento chirurgico (braccio di controllo) con la chemioterapia neo-adjuvante seguita da intervento chirurgico (braccio sperimentale). L’incremento di sopravvivenza con terapia neo-adjuvante, in questo studio, fu del 10.5% e del 9.7% a 3 e 5 anni (p=0.05 e 0.06, rispettivamente).
La chemioterapia adjuvante (post-chirurgica) appare anch’essa nel complesso utile, anche se non tutti i trials effettuati hanno evidenziato una significatività statistica (E-48; PL-2,3; O-58, 179,180,181,182,183).
Lo studio più importante di questo gruppo è certamente l’International Ajuvant Lung Cancer Trial (IALT) che ha randomizzato, dal 1995 al 2000, 1867 pazienti provenienti da 148 centri ospedalieri ed universitari siti in 33 diversi paesi. Dopo un intervento chirurgico ritenuto radicale, la randomizzazione avveniva fra chemioterapia standard (cisplatino + etoposide o un derivato della vinca) o semplice osservazione. Dopo un follow-up mediano di 56 mesi, la percentuale di sopravvivenza globale a 5 anni era 45% per il braccio trattato e 40% per il controllo (RR: 0.86, p<0.03), quella libera da malattia 39% e 34% (RR=0.83, p<0.003). Il Dr. T. Le Chevalier, portavoce degli investigatori IALT, concludeva: "questo trial supporta il concetto della chemioterapia adjuvante del NSCLC radicalmente operato, ma apre nuove questioni riguardanti i farmaci, i tempi e la biologia del cancro."
La chemioterapia degli anziani (elderly) o dei pazienti in condizioni cliniche scadute (unfit) appare ormai un dato acquisito e non si limita al singolo farmaco ma è spesso basata sull’associazione di due farmaci. A volte, è data persino in combinazione alla radioterapia toracica (Abstract E-34,81; O-49,50,51,52,53,54,55,110,144 e P-2,8,19,20,23,29,42,49,218,252,540,532,618). In questo campo, sono ancora gli italiani che danno il maggiore contributo conoscitivo. Nello studio presentato dal Dr. Giuseppe Frasci dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli (Abstract O-50), 263 pazienti ultrasettantenni sono stati randomizzati -ma lo studio è tuttora aperto all’arruolamento- fra 4 differenti bracci di trattamento (gemcitabina + vinorelbina, gemcitabina + paclitaxel, gemcitabina e paclitaxel da soli). I primi risultati sembrano favorire, in termini di prolungamento della sopravvivenza, gli schemi a due farmaci (sopravvivenza mediana 9.7 mesi vs. 6.4, P=0.0519).
Anche la chemioterapia di 2° e 3° linea, in pazienti refrattari alla prima linea o in ripresa evolutiva di malattia dopo una prima risposta, è sempre più diffusa ed è attuata con le stesse modalità della prima linea. In pratica, le prudenziali monochemioterapie del recente passato cedono sempre più il passo alle associazioni più diverse di due farmaci attivi, somministrati a dosaggio pieno (PL-5; O-2,4,6,12,111; P-3,19,20,27,29,42,49,353,571,576,614). Tuttavia, gli studi più importanti sono ancora quelli di monochemioterapia. Nello studio dello Spanish Lung Cancer Group (O-2) sono state confrontare due diverse schedule di somministrazione del Taxotere (36 mg/m2 per settimana vs. lo standard, rappresentato dai 75 mg/m3 trisettimanale), ma non si sono osservate significative differenze in termini di dose intensità raggiunta, risposta obiettiva e sopravvivenza. Qualche anno fa, Frances A. Sheperd dimostrò definitivamente il beneficio della chemioterapia di seconda linea con uno specifico farmaco: il Taxotere (J.Clin.Oncol. 18 (10):2095-2103, 2000). A Vancouver, la stessa ricercatrice ha presentato i risultati di un nuovo trial di cooperazione internazionale (Abstract PL-5), che confrontava il Taxotere al Pemetrexed (Alimta ®). Nei 571 pazienti arruolati, le percentuali di risposta e sopravvivenza sono risultate sostanzialmente simili nei due bracci, ma il Pemetrexed manifestava una tossicità significativamente minore, con un conseguente migliore profilo rischio/beneficio. E’, dunque, l’Alimta il nuovo standard per la chemioterapia di 2° linea?…
Ma che ne è stato dei nuovi farmaci citotossici presentati a Tokyo 2000 come pronti per l’uso clinico?
L’antimetabolita Pemetrexed (Alimta ®), che in un primo tempo era stato proposto - ed è tuttora utilizzato - per il trattamento del mesotelioma (Abstract E-44, O-56, P-513,514), è già commercializzato in molti paesi e viene sempre più inserito negli schemi di chemioterapia combinata del NSCLC (Abstracts PL-5, O-5,308,271) . Come abbiamo visto, l’Alimta potrebbe diventare lo standard per la terapia di seconda linea del NSCLC (Abstract PL-5). Fra i nuovi derivati del platino disegnati per superare i meccanismi cellulari di resistenza al platino, il Nedaplatino sembra essere rimasto al …palo (è stato, infatti, preso in considerazione in due soli studi giapponesi, fra l’altro del tutto preliminari, essendo di fase I e II, e con risultati non particolarmente esaltanti [Abstracts P-48,529]), al contrario dell’Oxaliplatino (Abstracts O-143,271, P-39,151,518,533). Per quest’ultimo derivato del platino, i dati preliminari di un largo trial cooperativo internazionale sembrano suggerire che la combinazione di Premetexed ed Oxaliplatino possa avere un profilo di tossicità/efficacia particolarmente interessante (O-271). Anche l’Amrubicina (SM-5887), una nuova antraciclina totalmente sintetica, non sembra riscuotere grande interesse (è stata utilizzata con risultati apprezzabili - percentuale di risposte obiettive vicina al 90%- in un solo studio giapponese di fase I-II, che includeva 39 pazienti affetti da SCLC in stadio disseminato [Abstract P-560]). Per quel che riguarda gli inibitori della Topoisomerasi I, non vi è traccia, fra i lavori presentati a Vancouver, di due inibitori che avevano destato interesse al precedente congresso di Tokyo, e cioè la 9-aminocamptotecina (9-AC) e l’esatecano mesilato ( DX-8951f). Al contrario, rimangono molto apprezzati per il trattamento dello SCLC il Topotecan (Abstracts P-59,61,562,563,564,567,568,576,578,579,586) e l’Irinotecan (O-72,278,280; P-62,344,570,577). Quest’ultimo, fra l’altro, sta diventando uno standard anche per il NSCLC (O-4,6,219,312; P-3,22,29,47,58,207,344,528,572,582). Per la verità, Topotecan ed Irinotecan (che sono ormai ampiamente disponibili nel mercato mondiale) non sono vere e proprie novità, neanche rispetto a Tokyo 2000. Lo stesso vale per la Navelbina, un farmaco ormai "classico", che è disponibile da qualche anno in formulazione orale. Di tale formulazione, diversi lavori, alcuni presentati per la prima volta anche a Vancouver (Abstracts O-144, P-536,544), ne hanno ormai confermato l’efficacia terapeutica, che appare non inferiore alla normale via endovenosa. La Tirapazamina (Tirazone ™), una benzotriazina attivata a radicale libero in condizioni di ipossia e teoricamente capace di produrre uno specifico potenziamento dell’azione alchilante del cisplatino, aveva fatto nascere molte speranze a Tokyo 2000. Secondo T. Le Chevalier dell’Istituto Gustave-Roussy di Parigi, l’aggiunta di Tirapazamina alla chemioterapia standard con cisplatino e vinorelbina aumentava la percentuale di risposte obiettive con un "eccitante impatto sulla sopravvivenza". Quest’anno, un importante lavoro del Southwest Oncology Group (SWOG) sembra mettere la parola fine su quelle speranze: in quasi 400 pazienti con SCLC, inclusi nel trial SWOG-S0003, l’aggiunta di Tirapazamina al trattamento standard con Paclitaxel e Carboplatino non allunga la sopravvivenza e causa soltanto maggiori effetti collaterali. Ma, quest’anno, vi è qualcosa, che non faceva parte del programma di Tokyo 2000, che pare assai promettente. Un esempio è la Temozolamide (Abstracts O-67; P3,214,222,530). La Temozolamide è un agente alchilante, che può essere somministrato per os, ed è stato approvato per il trattamento dell’astrocitoma anaplastico refrattario. La Temozolamide è ora attivamente valutato per il trattamento delle metastasi cerebrali da altre neoplasie, incluso il cancro del polmone. Lo studio più importante presentato a Vancouver è un trial cooperativo greco che ha preso in considerazione 108 pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali, randomizzati fra irradiazione cerebrale da sola (gruppo controllo) e irradiazione cerebrale più Temozolamide (gruppo sperimentale). Lo studio ha dimostrato un notevole -7 mesi verso 4 mesi- e statisticamente significativo vantaggio di sopravvivenza per il gruppo sperimentale (Abstracts O-67).
E cosa ne è stato dei nuovi farmaci biologici ad azione mirata su specifiche funzioni della cellula tumorale, presentati a Tokyo 2000 come promesse per il futuro prossimo?
Del gruppo dei farmaci ad azione anti-neoangiogenetica fanno parte oltre 50 molecole attive, e diversi metodi capaci di bloccarla. Uno dei modi migliori è l’uso di inibitori delle metalloproteasi della matrice intercellulare. Fra gli inibitori delle metalloproteinasi, vi sono la Talidomide, il Prinomastat ed il Marimastat. In uno studio del London University College presentato a Vancouver (Abstract P-363), la Talidomide pare aver superato, e con buoni risultati, la fase II di sperimentazione clinica, cosicchè gli investigatori hanno già pianificato un nuovo trial randomizzato, controllato ed in doppio cieco. Al contrario, nel programma del congresso di quest’anno, non compare alcun lavoro su Prinomastat e Marimastat, anche se vengono citati (Abstract E-45) i risultati -del tutto negativi- di un importante studio cooperativo dell’EORTC e del NCI-Canada pubblicato di recente (J.Clin Oncol., 20: 4434-4439, 2002), almeno per ciò che riguarda il SCLC. Un altro approccio all’inibizione dell’angiogenesi si basa sull’uso di anticorpi diretti contro il recettore endoteliale per il fattore di crescita vasculo-endoteliale, come ad esempio l’anti-VEGF MAb bevacizumab Avastin™ (Abstract O-112), o sull’uso di sostanze antagoniste il recettore come l’Æ-941(Neovastat®, Aeterna Laboratories), un estratto di cartilagine di squalo (Abstract O-311).
Non tutto, però, è inibizione dell’angiogenesi. Vi sono almeno altre due vie di interazione biologica potenzialmente favorevoli, e queste sono: l’inibizione dei fattori di crescita e la stimolazione dell’apoptosi (morte cellulare). Per quanto riguarda l’inibizione dei fattori di crescita, quello meglio studiato è l’Epidermal Growth Factor (EGF) ed il suo recettore. Un anticorpo contro il recettore dell’EGF, il trastuzumab (Herceptin ®), già in uso per il carcinoma della mammella, era stato considerato a Tokyo una possibile promessa per il carcinoma polmonare, ma, purtroppo, non vi sono nuovi sviluppi quest’anno.
Vi sono, poi, alcune piccole molecole, lo ZD1839 o Gefinitib (Iressa ®, Astra Zeneca) e il CP 358,744, che inibiscono una tirosinchinasi specifica per l’EGF. A Tokyo, tre gruppi cooperativi, due nordamericani ed uno giapponese, avevano già presentato interessanti esperienze pilota sull’uso dell’Iressa (Lung Cancer 2000; 29 (Supplement 1): 3-276, Abstracts 229, 230,233): 10-15 % di risposte obiettive in pazienti pesantemente pretrattati con chemioterapia e 40-45% di miglioramento, rispetto al basale, in termini soggettivi e di qualità di vita. Quest’anno non c’è più traccia del CP 358,744, mentre, al contrario, i lavori sull’Iressa sono incredibilmente numerosi (Abstracts 0-12,45,113,187,240,241,242,243, e P-612,613,614,615,617,618,619,620,621,624,625,626,627,631,633) e testimoniano il fatto che, parallelamente alla continua programmazione di rigorosi studi controllati (alcuni tuttora in corso, altri già conclusi e presentati in precedenti recenti meetings oncologici) , vi è un ampio e diffuso utilizzo "compassionevole" del farmaco, che di fatto ne trascende e, spesso, ne anticipa la dimostrazione conclusiva dell’efficacia terapeutica. Fra l’altro, l’Iressa è già commercialmente disponibile in USA e nel Giappone. Negli Stati Uniti è stato approvato dalla FDA per l’uso postchemioterapia e si prevede che sarà approvato dall’UE non più tardi del prossimo anno: sentiremo ancora molto parlare di Iressa…Una molecola simile all’Iressa è l’Erlotinib (Tarceva®, Hoffmann-La Roche), per la quale, tuttavia, l’esperienza d’uso, ancorché già sufficientemente ampia, rimane di gran lunga inferiore a quella del Gefinitib (Abstracts O-112,246,247 e P-611,622,629,630). Circa il 30% degli adenocarcinomi presentano una mutazione del gene ras, che risulta in una sua continua espressione ed in una conseguente crescita tumorale e sdifferenziazione cellulare. La trasduzione del segnale, dalla membrana cellulare -alla cui superficie interna si attacca la proteina ras codificata- agli organi intracellulari, è un processo catalizzato dalla farnesiltransferasi. A Tokyo, erano state proposte diverse molecole capaci di inibire la farnesiltransferasi, fra cui l’SCH 66336 che sembrava potesse ritardare la crescita tumorale in modelli preclinici e in studi clinici di fase I; quest’anno, non è possibile trovare in tutto il programma del congresso un solo lavoro su uno qualunque dei possibili inibitori dell’enzima.
Si stima che circa il 50-60% dei carcinomi non a piccole cellule presentino una mutazione del gene p53, che risulta in anormalità della apoptosi. Sembra che una diminuita apoptosi sia alla base della refrattarietà alla chemioterapia ed alla radioterapia. Molti ricercatori stanno sviluppando diversi metodi per aumentare l’apoptosi. Una delle prime strategie esplorata a Tokyo era stata quella di transfettare le cellule tumorali con un vettore virale di p53, o di utilizzare l’ONYX-015, un adenovirus mutante per una delezione nella regione E18, che gli conferisce un effetto citolitico in cellule con p53 non funzionante. Tale strategia è fortemente limitata dalla necessità di ricorre a somministrazioni intratumorali e, difatti, non è stata ulteriormente perseguita da nessuno dei ricercatori presenti a Vancouver, quest’anno. Per tale ragione, è tuttora in corso un notevole sforzo che ha l’obiettivo di sviluppare piccole molecole pro-apoptotiche, le quali abbiano il vantaggio della distribuzione sistemica. Alcune sono già disponibili, come l’Exisulind (Abstract no. P-365), che in associazione ai chemioterapici convenzionali (Abstract no. P-534) ha dato, però, risultati nel complesso sfavorevoli, per l’insorgenza di una inattesa tossicità di tipo tromboembolico. Il Bortezomib (VELCADE ™, in precedenza noto come PS-341) è un acido boronico dipeptidico che agisce come inibitore selettivo e reversibile della proteasi S26 delle vie di degradazione proteica. Studi preclinici, in modelli animali, hanno dimostrato che il Bortezomib, insieme alla gemcitabina, possiede diverse azioni antitumorali, fra cui l’induzione dell’apoptosi: da queste premesse è partito uno studio di fase I, sponsorizzato dal NCI americano, i cui risultati preliminari appaiono incoraggianti (Abstract no. P-534), ed è stato avviato un successivo studio SWOG di fase II.
Infine, è opportuno spendere due parole per un nuovo agente biologico che, di recente, sta ricevendo molto attenzione e del quale non vi era traccia al precedente congresso di Tokyo: il Celoxibid. Si tratta di un inbitore delle ciclossigenasi-2 (COX-2), enzimi responsabili per la conversione metabolica dell’acido arachidonico in prostaglandine. Le prostaglandine sono sostanze fondamentali nei processi dell’infiammazione (com’è a tutti noto), ma anche in quelli della proliferazione e sopravvivenza cellulare, e nella tumoregenesi. I livelli di COX-2 sono aumentati nell’infiammazione ed in presenza di cancro e possono essere ulteriormente incrementati in presenza di diverse citochine e fattori di crescita. L’elevata espressione di COX-2 stimola la progressione del ciclo cellulare e contribuisce all’angiogenesi, all’invasione tissutale e alla resistenza all’apoptosi. Diversi studi clinici con il Celoxibid, spesso associato a chemioterapici convenzionali e con qualche risultato assai promettente, sono stati presentati quest’anno a Vancouver (Abstracts O-6,110,111,299; P-294,344,353,357).
A conclusione, appare evidente come tre anni di lavoro non abbiano prodotto la rivoluzione terapeutica che si sperava, ma che rimane possibile. Ancora oggi è possibile affermare che viviamo in un’epoca esaltante, nella quale tanti farmaci, tutti potenzialmente efficaci, si affacciano insieme all’uso clinico. Certo, la scoperta capace di rivoluzionare il trattamento del male del secolo potrebbe essere a portata di mano, ma frustrazioni e disillusioni non sono mancate e non mancheranno….
Nel frattempo, si procede a piccoli passi, affinando e migliorando l’approccio clinico di tutti i giorni, con modesti benefici di sopravvivenza e più grandi vantaggi per la qualità di vita dei pazienti, che appaiono sempre meno passivi e rassegnati, e sempre più desiderosi di sfruttare al meglio quanto già disponibile nel nostro armamentario terapeutico.
Gianfranco Buccheri
Note
1 I riferimenti al numero di Abstract sono relativi al supplemento di Lung Cancer dedicato agli Abstracts della 10th World Conference on Lung Cancer (Lung Cancer 2003; 41, supplemento 2 e 3).
2 Il report della 9th World Conference on Lung Cancer, Tokyo 2000, è stato pubblicato in Italiano in Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio 14 (4):336-338, 2000. Gli Abstracts originali sono consultabili su Lung Cancer 2000; 29, supplemento 1). |
