GLI ONCOLOGI LANCIANO IL LORO APPELLO DA NIZZA

Più di 7000 oncologi hanno partecipato al 27^th Congresso dell’European Society for Medical Oncology (ESMO), tenutosi il 18-22 Ottobre 2002 a Nizza (Francia). Il Prof. Heinz Ludwig, presidente dell’ESMO, nel suo discorso inaugurale ha dichiarato che “da parte di tutti i governi dovranno essere stanziati più fondi per curare più efficacemente tutti gli ammalati di tumore. Migliaia di pazienti – ha proseguito – potranno, infatti, essere salvati se ci saranno più medici specialisti, e più centri dedicati alla cura dei tumori. Occorre, infatti, migliorare la formazione e la preparazione dei professionisti, che da parte loro dovranno meglio comunicare con i propri pazienti.”  Proprio ai pazienti, erano presenti oltre 400 insieme con i loro familiari, è toccato aprire la sessione dei lavori con un seminario nel corso del quale è stato lanciato l’appello affinché “tutti i malati colpiti da un cancro ricevano il miglior trattamento possibile, collaborando con i propri medici nella scelta dei trattamenti adatti ai propri specifici bisogni. La collaborazione consentirà ai malati di ridurre l’ansia e migliorare la qualità della vita, abbattendo i tabù esistenti ed aumentando, così, le possibilità di guarigione”.  Kathy Redmond, infermiera oncologa a Milano, ha anche spiegato che “i malati possono fare pressione nei confronti dei politici e dei governi per far sì che le prestazioni a favore dei pazienti migliorino. La maggior consapevolezza da parte dei malati potrà accelerare le procedure per accedere ai trattamenti più innovativi ed aumentare così le possibilità di cura”.

 Prima di entrare nel merito delle comunicazioni scientifiche presentate a Nizza, è forse opportuno fare il punto sulle acquisizioni scientifiche riguardanti l’uso dei chemioterapici negli ultimi 10 anni. I miglioramenti ottenuti riguardano:

Quanto segue è un breve riassunto dei principali risultati ottenuti nell’ultimo anno dalla ricerca clinica in pneumoncologia e presentati al meeting di Nizza. Il lettore potrà fare riferimento al libro degli abstracts del congresso (1).

 I “farmaci di terza generazione” (gemcitabina, taxani, vinorelbina, irinotecan, topotecan, etc..), sono ormai considerati acquisiti, attivi sia nel microcitoma sia nel non microcitoma, associabili tra loro e capaci di sostituire farmaci classici fino ad ieri considerati insostituibili, come il cisplatino (abs. 378, 488, 523, 526, 528). Occorre precisare, tuttavia, che le nuove associazioni, di solito, hanno attività e tollerabilità spesso sovrapponibile alle classiche associazioni chemioterapiche comprendenti il platino, e che la scelta di una combinazione di farmaci dovrà sempre più tenere conto anche dei costi.    

Il nedaplatino è un derivato di seconda generazione del platino che manifesta un minor grado di tossicità. Uno studio di fase I ha valutato la combinazione di nedaplatino/gemcitabina in un gruppo di 20 pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (abs. 524). La principale tossicità è stata di tipo ematologico (grado 3-4 di trombocitemia e neutropenia nel 19% e 24% dei pazienti), con un tasso di risposta compresa tra il 30-50% secondo la dose dei farmaci somministrati. La vinorelbina orale è una nuova formulazione farmacologica con attività simile all’agente somministrato per i.v. Lo studio multicentrico di fase II condotto dal gruppo di Jassem (abs. 527) ne ha confermato l’efficacia e la sicurezza dopo iniziale somministrazione endovenosa. 

La chemioterapia con i “farmaci di terza generazione” viene sempre più spesso utilizzata come chemioterapia di seconda linea, dopo il fallimento di un primitivo trattamento chemioterapico standard a base di platino, ed è, di solito, effettuata con agente singolo (abs. 9, 531, 532, 536). 

Contemporaneamente, sono testati clinicamente altri farmaci come lo ZD1839 (Iressa) che, inibendo la tirosin-kinasi associata all’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), blocca la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. Alcuni studi di fase I/II, quando il farmaco è stato somministrato per via orale nei pazienti in progressione dopo il trattamento chemioterapico, hanno fornito promettenti risultati, soprattutto per quanto riguarda il controllo dei sintomi legati alla malattia (IDEAL 1 e IDEAL 2 abs. 4, 481). Lo studio randomizzato in doppio cieco INTACT 2 (Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment) ha inteso valutare se l’aggiunta del farmaco fosse in grado di migliorare la sopravvivenza, aumentare l’intervallo libero della malattia, e l’intervallo libero dei sintomi legati alla presenza del tumore (abs. 468). Tutti i 1037 pazienti in stadio avanzato hanno ricevuto, dopo 6 cicli di chemioterapia con carboplatino/taxolo, Iressa per via orale alla dose di 250/500 mg. o placebo. I pazienti trattati con Iressa, rispetto a quelli trattati con placebo, non hanno, tuttavia, evidenziato nessun miglioramento statisticamente significativo dei tre parametri in studio. Gli effetti collaterali legati alla sua assunzione (diarrea a rash cutanei) sono stati frequenti e dose-dipendente. Sicuramente, ulteriori studi clinici randomizzati con altre associazioni chemioterapiche sono necessari per verificare l’efficacia dell’Iressa in tale contesto.

La possibilità di progressione clinica per recidiva locale e/o per comparsa di metastasi è uno dei problemi principali nei pazienti radicalmente operati. La comunicazione di Tonato (abs. 281) ha riguardato lo studio randomizzato di fase III (Adjuvant Lung Project Italy, ALPI), teso a verificare se l’aggiunta di una chemioterapia adiuvante a base di platino producesse un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico. Il reclutamento è stato effettuato dal gennaio 1994 al febbraio 1998 con un follow-up di 64 mesi. I dati definitivi sui 602 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia non hanno sfortunatamente evidenziato nessun miglioramento della sopravvivenza rispetto ai 594 pazienti del braccio di controllo.

 Il mesotelioma della pleura è una neoplasia relativamente rara per la quale il trattamento citotossico, sia in mono- sia in polichemioterapia, è risultato essere fino ad oggi solo marginalmente efficace. Il pemetrexed (ALIMTA) è un nuovo antifolato che agisce contro la sintesi enzimatica delle basi puriniche e pirimidiniche, bloccando la sintesi del DNA cellulare. Il gruppo di Vogelzang (abs.474) ha valutato, in uno studio di fase III, l’associazione del pemetrexed/cisplatino versus cisplatino da solo nei pazienti con mesotelioma pleurico non operabile. Nei 160 pazienti trattati, l’associazione dei due farmaci ha indotto una maggiore percentuale di risposte obiettive, una sopravvivenza complessiva superiore ed un prolungamento del tempo della progressione statisticamente significativo. La valutazione della qualità di vita e dei test di funzionalità respiratoria, inoltre, sono migliorati in questo gruppo di pazienti rispetto a quelli trattati con solo cisplatino.

Dati preliminari riguardano l’associazione ALIMTA con vinorelbina (abs. 546) o gemcitabina (abs. 483) nei pazienti con tumore polmonare non microcitoma in stadio avanzato o metastatico. L’aggiunta del pemetrexed appare ben tollerata con promettenti risultati, anche se ulteriori trials saranno necessari per definirne le dosi e le modalità di somministrazione.

 La stadiazione, lo studio cioè dell’estensione della malattia tumorale, rappresenta il punto di partenza di tutte le decisioni cliniche terapeutiche. La PET-FDG (Positron Emission Tomography con 18-fluorodeoxiglucose, un analogo del glucosio) è una metodica che valuta l’attività metabolica cellulare sfruttando il consumo del glucosio. Riconosce, pertanto, le cellule particolarmente attive come quelle tumorali. I recenti dati della letteratura hanno evidenziato come l’uso della PET costituisca un miglioramento nella valutazione dell’estensione toracica del tumore polmonare. Un limite di tale metodica, tuttavia, riguarda la valutazione delle metastasi. Vansteenkiste e coll. (abs. 471) hanno presentato i dati sull’uso della PET in 144 pazienti potenzialmente operabili con tumore polmonare non a piccole cellule.  I risultati finali hanno evidenziato come l’esecuzione di tale metodica, in aggiunta alle normali indagini di stadiazione, non sia in grado di scoprire le micrometastasi in 1/5 dei pazienti.

Griesinger e coll. (abs. 473) hanno presentato uno studio riguardante l’utilizzo della PET in 54 pazienti stadio IIIA/B sottoposti a chemioterapia. L’esecuzione della PET, dopo induzione chemioterapica, è risultata fortemente predittiva nei confronti della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti responders, essendo in grado di predire la prognosi in questi pazienti.

 I marcatori sierici tumorali sono stati spesso proposti come surrogato radiologico della risposta obiettiva, per valutare l’efficacia della chemioterapia e per predire la sopravvivenza. Ardizzoni e coll. (abs. 505) hanno fornito ulteriori dati in merito, utilizzando il CEA e il CYFRA 21-1 nei 77 pazienti in trattamento chemioterapico.

 Un’area affascinante, ma controversa, è rappresentata dalle alterazioni genetiche, quali l’attivazione di oncogeni o l’inattivazione di geni soppressori, spesso responsabili nella patogenesi del tumore polmonare. Nella maggioranza dei casi le mutazioni somatiche si accumulano nel tempo, ritenendosi necessarie circa 30-40 di queste mutazioni per il progredire clinico della neoplasia. Una loro identificazione potrebbe, pertanto, fornire ulteriori informazioni di tipo prognostico (abs. 477). La comunicazione di Scagliotti (abs. 470) ha riguardato lo studio selettivo di tre markers molecolari (K-ras, p53, e Ki67) nell’ambito dello studio ALPI nei pazienti radicalmente operati. Nessuno dei tre markers molecolari si è rivelato essere un buon indicatore prognostico nei confronti della sopravvivenza.

 Uno dei possibili nuovi campi di ricerca è rappresentato dalla farmacogenetica, lo studio cioè delle differenze genetiche, intrinseche all’individuo, capaci di influenzare la risposta al trattamento chemioterapico. Questa nuova branca della scienza medica attraverso lo studio di un vasto numero di geni che influenzano attività, tossicità e metabolismo dei farmaci potrà, in un prossimo futuro, fornire l’opportunità ad ogni individuo di usufruire di una terapia personalizzata, in base al proprio assetto genetico. La comunicazione di Rosell (abs. 8) ha riguardato lo studio genomico di un gruppo di 80 pazienti metastatici che facevano parte di un trial che confrontava diverse associazioni chemioterapiche. I risultati ottenuti hanno permesso di identificare i pazienti che avrebbero potuto giovarsi di una particolare chemioterapia. 

 In conclusione, i progressi nella diagnosi e cura del tumore polmonare sono lenti, ed ancora molto bisognerà fare per una migliore conoscenza biologica della malattia che si trasformi in effettivi benefici terapeutici. Saranno necessari sempre maggiori investimenti ed un numero sempre maggiore di ricercatori e clinici che si dedichino esclusivamente alla diagnosi e cura del tumore, primo killer nell’uomo ed, ormai, anche nella donna. 

Sicuramente l’aspetto maggiormente positivo ed innovativo de congresso riguarda il fatto che l’ESMO abbia focalizzato maggiormente la sua attenzione sul paziente. Per la prima volta, in un consesso clinico così importante, è stata dedicata un’intera giornata al pubblico in generale ed ai pazienti in particolare.  ______________________________________________

(1) Annals of Oncology 2002, volume 13, supplement 5.