Le ultime dal fronte della ricerca sul cancro del polmone:

Novità dal 40° meeting annuale dell’ASCO

1.     Aspetti generali

Dal 5 all’8 giugno ’04 quasi 30,000 oncologi clinici si sono riuniti a New Orleans per quello che essi considerano il meeting più significativo della specialità.  Questo anno, fra l’altro, ricorre il 40° anno di attività della società organizzatrice, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).  Fondata nel 1964 a Chicago da un pugno di specialisti di diverse discipline che condividevano l’interesse per la chemioterapia del cancro, l’ASCO è oggi un’influente società scientifica, imprescindibile punto di riferimento per tutti coloro i quali, a vario titolo, si occupano di cancro.  In effetti, la continua crescita degli iscritti al congresso annuale (passato dai 50 del ’64 ai 1100 del ’74 e poi ai 5,085 del ’84, 10,500 del ’94 e 26,400 del ’03), il numero delle comunicazioni scientifiche presentate (oltre 3500) e degli espositori (quasi 400!..) testimoniano, tutti insieme, l’importanza del meeting e, indirettamente, della società organizzatrice.  Al meeting, i 40 anni di storia dell’ASCO (anni ’64-‘74: l’aver posto le basi della specialità; 1975-1984: l’aver promosso la scienza clinica e l’educazione scientifica; 1985-1994: l’aver consentito la crescita e la diversificazione della specialità al suo interno; 1995-2004: l’aver traslato la scienza nella cura del cancro di tutti i giorni) erano ricordati a tutti i convenuti con giganteschi posters che tappezzavano le pareti dell’Ernest N. Morial Convention Center, con un vero e proprio museo contenuto all’interno dell’immensa sala espositiva, e con la distribuzione gratuita di una monografia e CD allegato. 

2.     Riassunto del programma scientifico

Nella categoria Lung Cancer del libro degli abstracts di quest’anno (Annual Meeting Proccedings, ASCO. J. Clin. Oncol 2004; Volume 23) figurano 374 abstracts, dei quali 234 sono stati presentati al meeting (i rimanenti 140 sono stati soltanto pubblicati).  Come è da aspettarsi trattandosi di un convegno di oncologi medici, la chemioterapia, in tutti i suoi aspetti, è stato l’argomento principale, anche se non sono mancati lavori scientifici esclusivamente dedicati alla radioterapia (ad esempio, l’applicazione toracica della radioterapia stereotassica per lesioni singole, piccole e non chirurgicamente trattabili: Abs. 7003 e 7231) ed altri dedicati alla chirurgia toracica, utilizzata in maniera esclusiva (uno studio interessante a questo riguardo è una meta-analisi cinese [Abs. 7190] sulla dissezione sistematica dei linfonodi mediastinici che, nel carcinoma non a piccole cellule (NSCLC) operabile, appare, sulla base dei risultati presentati, essere più vantaggiosa, in termini di sopravvivenza complessiva, rispetto alla semplice esplorazione chirurgica con campionamento.  Vi sono poi un notevole numero di abstracts dedicati ai nuovi farmaci non citotossici i cosiddetti “targeted drugs (farmaci mirati)”, sia usati da soli, sia, più spesso, in combinazione alla chemioterapia tradizionale (ma ne parleremo più avanti) e qualche lavoro dedicato alla PET (Abs. 7000) e al suo valore prognostico (Abs. 7001, 7049, 7188, 7227), ai trend epidemiologici e terapeutici (questi ultimi, per esempio, non mostrano  declini d’incidenza del carcinoma polmonare a piccole cellule [SCLC], Abs. 7283, e soprattutto danno una visione d’insieme dell’efficacia della terapia che rimane, purtroppo, ancora deludente, essendo salita, in10 anni, dal 10.5% ad appena il 13,3% la percentuale di sopravvivenza a 5 anni).  Vi sono perfino riferimenti ai vecchi, ma sempre utili, marcatori serici di tumore come il CEA (Abs.7181) o il Cyfra 21-1 (Abs.7149).  A tale proposito, è molto lusinghiero riscontrare una perfetta corrispondenza fra i risultati citati (alti valori del CEA = importante rischio di sottostima dell’effettivo stadio di malattia; alta capacità di predire la risposta obiettiva da parte dei peptidi citocheratinici) ed i nostri

Schematizzando, si può riassumere quanto emerso dall’ASCO meeting di quest’anno, con riferimento al cancro del polmone, nei seguenti punti: 

1.      La chemioterapia cosiddetta “adjuvante”, ovvero postoperatoria, è sempre più da considerarsi lo standard terapeutico anche per il NSCLC radicalmente operato, in stadio patologico I e II (escluso l’Ia): se ne parlerà più avanti.

2.      La chemioterapia di induzione pre-chirurgica, cosiddetta “neo-adjuvante”, è maggiormente utilizzata negli stadi clinici più avanzati (Abs. 7165 e 7171).  Non vi sono, tuttavia, nuovi dati che possano aiutare a stabilire se e in quali situazioni essa potrà sostituire la (o affiancarsi alla) chemioterapia “adjuvante”.  A proposito di terapie di induzione, sono da segnalare i risultati di un elegante studio cooperativo  tedesco, condotto su 558 pazienti, che non paiono supportare la prassi, abbastanza diffusa, di aggiungere la radioterapia alla chemioterapia adjuvante (nessun beneficio di sopravvivenza, maggiore tossicità esofagea [Abs. 7004]).

3.       La combinazione di farmaci più efficace per la chemioterapia di prima linea nel NSCLC inoperabile rimane il cisplatino (che probabilmente è più efficace del carboplatino come dimostrato da una meta-analisi di 2300 pazienti [Abs. 7068]), associato ad uno qualunque dei seguenti farmaci: Gemcitabina, Irinotecan, Taxolo, e Vinorelbina.  Questo assunto deriva, in parte, da quanto emerso nell’ambito dell’ampio studio cooperativo, denominato “The Four Arm Cooperative Study”, che ha raccolto 602 pazienti provenienti da 44 ospedali nipponici (Abs. 7006).  E’ verosimile, tuttavia, che anche il Taxotere, che non è stato oggetto dello studio giapponese, debba essere incluso nella lista dei farmaci più attivi.

4.      E’ sempre più spesso utilizzata la somministrazione  settimanale di uno o di entrambi i farmaci associati (Abs. 7237, 7241,7243, 7245, 7261, 7270, 7275, 7276, 7278, 7287, 7298, 7302, 7311…), anche perché in tal modo si ottiene una minor tossicità a parità di efficacia terapeutica, come dimostrano molti trias di confronto fra schemi di somministrazione settimanale e gli schemi classici trisettimanali o quadrisettimanali  (Abs. 7017, 7036, 7057, 7073, 7112).

5.      Il ruolo nel trattamento “di salvataggio” del NSCLC refrattario alla chemioterapia ed, in particolare, efficacia, limiti, e tossicità del Gefitinib (Iressa â), il primo farmaco “mirato” entrato nel mercato, si vanno sempre meglio delineando sulla base delle decine di migliaia di pazienti già trattati in tutto il mondo (Giappone e Stati Uniti in testa). In questo meeting, sono stati presentati non meno di 30 studi clinici sull’Iressa (Abs. 7013, 7014, 7025, 7026,7027, 7059, 7060, 7064, 7077, 7078, 7082, 7087, 7088, 7089, 7090, 7091…); uno di questi (Abs.7060), riassumendo l’esperienza terapeutica fatta su 21,064 pazienti americani che avevano ricevuto il farmaco per uso compassionevole, fornisce i seguenti dati: sopravvivenza mediana dall’inizio del trattamento 5.3 mesi, sopravvivenza a 1 anno: 29.9%, severi eventi avversi collegati al farmaco: 2.3%, morti iatrogene: 0.3%.

6.       Gli altri farmaci o trattamenti “mirati”, che si affacciano oggi alla pratica clinica o vi sono già entrati con prepotenza per altre indicazioni tumorali, sono davvero tanti.  Un semplice elenco include: l’Erlotinib (Tarceva â, Abs. 7010, 7011 e 7022; se ne parlerà più avanti), l’anticorpo monoclonale Cetuximab (Erbitux â, Abs. 7012), la vaccinazione con BCE2/BCG (Abs. 7020), l’Exisulind (Abs. 7037), l’inibitore delle metalloproteinasi, BMS- 27521 (Abs. 7038), l’immunoconiugato SGN-15 (Abs.7039), il nuovo retinoide Bexarotene (Targretin â, Abs, 7104, 7353, 7356, 7358), l’Angiostatina  (Abs. 7105), l’inibitore proteasico Bortezomib (Velcade â, Abs, 7106, 7107, 7144), la Squalamina (Abs. 7109), la Talidomide (Abs 7132, 7258, 7281), l’inibitore della deacetilasi istonica, il Pivanex, (Abs. 7279), ed il retinoide sintetico Fenretinide (Abs. 7299).  Questi farmaci sono stati studiati da soli o, più spesso, in associazione alla chemioterapia.  In quest’ultimo caso, il confronto con il braccio standard di sola chemioterapia non ha mai dato, purtroppo, significativi benefici terapeutici, come, d’altra parte, era già avvenuto per l’Iressa.  Ma anche nel caso di somministrazione singola, i risultati sono stati poco significativi e, a volte, persino deludenti, al punto da dover chiudere anticipatamente lo studio, ma con una sicura eccezione …(ne parleremo più avanti).

3.      Gli studi fondamentali

Nella mattina di domenica 6 giugno, in una sala ampia e particolarmente gremita, sono stati presentati 3 studi clinici, molto simili far loro, che sicuramente determineranno la formulazione di nuove linee guida per il trattamento del NSCLC in stadio non avanzato.  Il primo era il trial denominato Intergroup JBR-10, condotto congiuntamente da ricercatori americani e canadesi (Abs 7018).  In questo studio, 459 pazienti in stadio Ib e II (eccetto quelli T3N0), dopo un intervento di exeresi polmonare apparentemente radicale, venivano randomizzati a ricevere vinorelbina e cisplatino o nessuna chemioterapia. Sia la sopravvivenza globale che l’intervallo libero da malattia risultarono entrambi, in maniera altamente significativa, favorire il braccio sperimentale (chemioterapia).  Il secondo era un studio del gruppo cooperativo americano GALGB (Protocollo no. 9633) e riportava gli effetti di una chemioterapia adjuvante con Carboplatino e Taxolo (lo standard usato negli Stati Uniti d’America) in 344 pazienti reclutati in più di 6 anni (Abs. 7019).  Lo studio fu interrotto prima di quanto pianificato perché all’analisi statistica intermedia era già evidente un significativo vantaggio di sopravvivenza per il gruppo trattato, che era tale da rendere non etica la prosecuzione del trial.  Un studio meta-analitico è stato, infine, effettuato in Giappone, e ha preso in considerazione 6 trials clinici e 2003 pazienti, trattati o meno, dopo intervento radicale, con Tegafur (UFT) orale (Abs. 7002).  In questo studio, le percentuali di sopravvivenza a 5 e 7 anni erano, rispettivamente, 81.8% e 77,2% per il gruppo trattato e 76.5% e 69.5%  nel gruppo di controllo. Anche qui, era riportata una differenza statisticamente significativa (p=0.001).  Questi tre studi, unitamente agli importanti risultati dello studio IALT, presentati all’ASCO meeting dello scorso anno, fortemente supportano il concetto e la pratica della terapia adjuvante, che, senza ombra di dubbio, a questo punto, verrà incorporata nelle prossime linee guida ASCO.

La mattina seguente, nell’auditorium del Convention Center, affollato all’inverosimile da un migliaio di partecipanti (foto), teneva banco la presentazione dei dati di un ampio studio randomizzato e controllato con placebo.  Lo studio era presentato dalla nota ricercatrice Frances A. Shepard ed era il risultato di uno sforzo mondiale, guidato dal NCI del Canada (Abs. 7022).   Questo studio rappresenta, probabilmente, il più importante singolo avanzamento mai fatto nella lotta al cancro del polmone  e ben compensa i tanti studi negativi sui farmaci “mirati”, alcuni dei quali presentati nella stessa giornata (Abs. 7010, 7011, 7012).  Per la prima volta, infatti, viene documentata l’efficacia –statisticamente e clinicamente significativa- di una categoria di farmaci “mirati”, gli inibitori dell’Epidermial Growth Factor (EGF), nel prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita in una condizione in cui, fino ad oggi, non vi sono trattamenti disponibili.  I ricercatori hanno randomizzato, in poco più di un anno, 731 pazienti con NSCLC in stadio III e IV, i quali erano già stati trattati con almeno una linea di chemioterapia (50% più di una) a ricevere l’Erlotinib (Tarceva â,150 mg per os, una compressa al dì) o una compressa di placebo. Alla fine dello studio, la percentuale di risposte obiettive nel gruppo trattato era 9% (1% le risposte complete) contro meno dell’ 1% nel controllo, la sopravvivenza libera da progressione era 2.2 mesi vs. 1.8, la sopravvivenza globale  6.7 mesi vs. 4.7, e la sopravvivenza ad un anno 31% vs. 22%, con un p minore di 0.01 in tutti i confronti.  La tossicità di grado 3 e 4 era inferiore al 10% e consisteva in rash cutanei, diarrea, nausea, stomatite, polmonite interstiziale (quest’ultima riscontrata in meno del 3% dei trattati).  La tollerabilità soggettiva al trattamento era ottima, tanto che furono i pazienti nel braccio placebo, per primi, a decidere di autosospendersi l’assunzione giornaliera di quello che credevano essere il farmaco attivo; parallelamente, la qualità di vita e i sintomi erano complessivamente migliori nel braccio trattato rispetto al controllo.…

Sentiremo ancora parlare di Tarceva!

New Orleans, LA, martedì 8 giugno 2004

 

 

 

Gianfranco Buccheri