Tokyo 2000 è stato soprattutto un Congresso di chemioterapia: e non solo per volontà degli organizzatori, quanto per decisione degli stessi partecipanti che inviando ben 422 "abstracts" di chemioterapia –da sola o in combinazione con altre modalità terapeutiche- hanno fatto sì che molte sessioni dovessero necessariamente esserle dedicate. Vi è un enorme interesse (anche economico) che muove questo settore: un eventuale successo sarebbe, infatti, un indubbio trionfo per la medicina, ma costituirebbe anche, e senza dubbio, un grande "business" per la multinazionale del farmaco che vi avesse creduto ed investito…E una parte degli investimenti effettuati dalle varie BMS, Eli-Lilly, ed Aventis, come si sa, consiste nel consentire ai medici -soprattutto se hanno qualcosa da dire a favore ai loro prodotti- di incontrarsi in luoghi, altrimenti, fuori della portata di un normale portafoglio! 2… Sta di fatto che il fermento esiste ed è, come vedremo, abbastanza giustificato.

Le linee di sviluppo nel settore della chemioterapia del cancro del polmone sono principalmente tre:

1. Integrazione dei cosiddetti "nuovi farmaci" negli schemi standard di trattamento;
2. Introduzione nella pratica clinica di preparati ad azione citotossica veramente nuovi (anche se, solitamente, si tratta di semplici aggiornamenti o perfezionamenti di molecole già note);
3. Sviluppo ed esperienze cliniche preliminari sulla moltitudine di sostanze chimiche, virus veicolanti, ed anticorpi che gli studi di biologia tumorale dell’ultimo decennio hanno individuato come potenzialmente efficaci.

Per quanto riguarda i "nuovi farmaci" (gemcitabina, taxani, vinorelbina, irinotecan, topotecan, etc..), questi sono ormai considerati acquisiti, attivi sia nel microcitoma che nel non microcitoma, capaci di superare in molti casi la barriera emato-encefalica e di sostituire farmaci classici, fino a ieri considerati insostituibili, come il cisplatino. La chemioterapia neo-adjuvante è sempre più spesso utilizzata nella preparazione all’intervento chirurgico dei tumori localmente avanzati al punto che molti gruppi cooperativi internazionali stanno valutando se non sia il caso di somministrarla anche ai pazienti già perfettamente operabili all’esordio di malattia (fra questi, il South West Oncology Group, studio SWOG 9901; il Lung Cancer Group del MRC, studio LU 22; ed altri 4 gruppi dell’Europa continentale fra i quali uno studio italiano, diretto da Bologna dal Prof. Lucio Crinò). La chemioterapia con i cosidetti "nuovi farmaci" viene sempre più spesso utilizzata come chemioterapia di seconda linea, dopo il fallimento di un primitivo trattamento chemioterapico standard, ed è, di solito, effettuata con agente singolo. Allo stesso modo, essa è impiegata sempre più frequentemente in pazienti ultrasettantenni.

Contemporaneamente, si testano clinicamente altri farmaci come l’antimetabolita Premetrexed (MTA, Alimta ®)ed i nuovi composti del platino. Fra questi ultimi, meritano una particolare menzione il Nedaplatino, l’Oxaliplatino, e, soprattutto, lo ZD0473, un nuovo composto disegnato per superare i meccanismi cellulari di resistenza al platino. Altri esempi includono l’Amrubicina (SM-5887), una nuova antraciclina totalmente sintetica, e due nuovi inibitori della Topoisomerasi I, il 9-AC e il DX-8951f, già provati, in monochemioterapia, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (percentuali di risposta obiettiva dichiarata comprese fra il 9 e il 19%). La Tirapazamina (Tirazone ™) è una benzotriazina attivata a radicale libero in condizioni di ipossia e capace di produrre uno specifico potenziamento dell’azione alchilante del cisplatino come dimostrato dal CATAPULT trial I e confermato dal CATAPULT trial II (importante lavoro cooperativo presentato per la prima volta a Tokyo). Secondo T. Le Chevalier ed il suo gruppo dell’Istituto Gustave-Roussy di Parigi, l’aggiunta di Tirapazamina alla chemioterapia standard con cisplatino e vinorelbina aumenta la percentuale di risposte obiettive con un "eccitante impatto sulla sopravvivenza".

Ma l’area più affascinante della ricerca è senza dubbio quella dei chemioterapici biologici, nati dagli studi di biologia molecolare degli ultimi 10-15 anni. Di solito, tali farmaci non hanno lo scopo di uccidere le cellule del tumore, ma di impedirle di moltiplicarsi indefinitamente e di migrare colonizzando il corpo. L’esempio classico è quello dei farmaci antineogenetici. Vi sono oltre 50 molecole con attività bloccanti la neoangiogenesi e vi sono diversi modi di bloccarla. Un metodo passa per l’uso di inibitori delle metalloproteasi della matrice intercellulare. Fra questi, spicca il nome della Talidomide, che suona ancora sinistro per i casi di focomelia di quasi mezzo secolo fa. Il suo effetto, in aggiunta a paclitaxel, carboplatino e radioterapia, è attualmente in corso di valutazione in pazienti portatori di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato. Anche il Prinomastat e il Marimastat, altri due potenti inibitori della metalloproteasi, sono in corso di sperimentazione clinica: in associazione a gemcitabina e cisplatino nella malattia avanzata, il primo; da solo, nella malattia residua minima, il secondo. Un altro approccio alla inibizione dell’angiogenesi si basa sull’utilizzazione di un anticorpo diretto contro il recettore endoteliale per il fattore di crescita vasculo-endolteliale, l’ anti-VEGF MO: questo approccio è già stato testato con successo in studi di fase II e sarà presto sperimentato in trials clinici randomizzati. Non tutto, però, è inibizione dell’angiogenesi: vi sono almeno altre due alterazioni biologiche che rappresentano un "target" favorevole per un’eventuale terapia biologica. Si tratta dell’inibizione dei fattori di crescita e della stimolazione dell’apoptosi (morte cellulare). Vi sono molti modi di inibire l’Epidermal Growth Factor (EGF), il fattore di crescita meglio conosciuto, ed il suo recettore. Un anticorpo contro il recettore dell’EGF è già stato sviluppato (Herceptin), ed è attualmente valutato in studi di fase II e III. Vi sono, poi, due piccole molecole, lo ZD1839 (Iressa ™) e il CP 358,744, che inibiscono una tirosinchinasi specifica per l’EGF e che sono, anch’esse, in corso di sperimentazione clinica avanzata. Si stima che circa il 50-60% dei carcinomi non a piccole cellule presentino una mutazione del gene p53, che risulta in anormalità dell’apoptosi. Sembra che una diminuita apoptosi sia alla base della refrattarietà alla chemioterapia ed alla radioterapia. Molti ricercatori stanno sviluppando metodi diversi per aumentare l’apoptosi. Una delle prime strategie è stata quella di transfettare le cellule tumorali con un vettore virale di p53, o di utilizzare l’ONYX-015, un adenovirus mutante per una delezione nella regione E18, che gli conferisce un effetto citolitico in cellule con p53 non funzionante. Tale strategia sembra efficace ma è limitata dalla necessità di ricorre a somministrazioni locali (intratumorali). Per questa ragione, è in corso un notevole sforzo con l’obiettivo di sviluppare molecole pro-apoptotiche, le quali abbiano il vantaggio della distribuzione sistemica. Alcune sono già disponibili, come l’Exisulind, inibitore della proetin kinasi C, e il PKC412.

A conclusione del lungo capitolo sulla chemioterapia, una riflessione: appare del tutto evidente che non vi è mai stata un’epoca, come questa, in cui tanti farmaci, tutti potenzialmente efficaci, si siano affacciati insieme all’uso clinico. Questa volta, davvero, la scoperta capace di rivoluzionare il trattamento del male del secolo potrebbe essere a portata di mano!….

Per quanto riguarda gli altri argomenti, i più sentiti sono stati certamente lo screening di massa e la Positron Emission Tomography (PET) su cui si coagula, ormai, un consenso unanime circa il fatto che si tratta del più accurato metodo diagnostico, non invasivo, oggi a disposizione (per inciso, la PET sarà presto disponibile a Cuneo presso il servizio di Medicina Nucleare dell’Azienda "S. Croce e Carle"). Una breve digressione merita il primo dei due argomenti. Come ho avuto modo di ricordare non molto tempo fa sulle pagine di questo bollettino, vi è stato (e vi è tutt’ora) un ampio dibattito sull’utilità dello screening di massa. Per la prima volta nel 1985 a Toronto, in occasione della 4° World Conference on Lung Cancer, furono resi noti, dopo oltre 20 anni di lavoro e miliardi di dollari spesi, i risultati dei cosiddetti "Lung Projects", tre studi commissionati del National Cancer Institute americano alle migliori istituzioni universitarie del paese. Tali risultati erano, nel complesso, negativi, in quanto non si osservava un aumento della sopravvivenza nel gruppo sottoposto a screening. Seguì una breve pausa di riflessione ed una successiva, lenta ma costante ripresa di interesse (anche perché nel frattempo era stata introdotta la TC spirale, che richiede bassa dose di radiazioni, apparecchiature leggere, e tempi d’esecuzione molto brevi). I giapponesi, per primi, ripresero a fare screening di massa e da allora sono sempre più numerosi, anche nell’Ovest, i gruppi di ricerca che se ne occupano. Non è necessario, a questo punto, rifare il lungo elenco degli studi in corso, ma vale la pena di ricordare che è in fase di arruolamento lo studio nazionale coordinato dal dr. Ugo Pastorino presso l’Istituto Europeo d’Oncologia di Milano (chi avesse pazienti interessati a parteciparvi –ovviamente la partecipazione è gratuita- può rivolgersi allo stesso dr. Pastorino direttamente, o, se vuole, tramite lo scrivente). Ritornando a Tokyo, anche in questa circostanza, sono stati presentati nuovi, importanti dati riguardanti lo screening di massa. Si tratta del resoconto di almeno 16 progetti, già molto avanzati o in fase di conclusione. Forse, i risultati più promettenti sono quelli presentati da due gruppi di ricercatori Giapponesi appartenenti all’Istituto d’Epidemiologia e Prevenzione dell’Università di Okayama e al Medical Cancer Center l’Università di Osaka. Si tratta di due studi, cosiddetti "caso-controllo", che hanno confrontato la mortalità per cancro del polmone in due gruppi di soggetti differenti fra loro, solo per essere stati sottoposti a screening annuale (casi) o per non esserlo stati (controlli). Entrambi gli studi hanno evidenziato una notevole riduzione della mortalità specifica (rispettivamente, del 41% e del 60%).

Molti altri aspetti tecnici, fra cui la chirurgia minimamente invasiva, il lavaggio pleurico intra-operatorio ed i sempre preponderanti argomenti di biologia tumorale, sono stati efficacemente trattati e discussi durante i cinque giorni di congresso. A conclusione, vorrei sottolineare l’interessante esperienza inglese delle "Lung Cancer Units". In vari ospedali inglesi, anche in virtù della chiara presa di posizione della British Thoracic Society (BTS) 3, si vengono pian piano a costituire delle unità pluridisciplinari, coordinate dallo specialista di maggior competenza specifica, le quali si sono dimostrate in grado di rispondere meglio e con maggiore rapidità alla crescente domanda di cura per cancro del polmone. E’ forse troppo pretender di far la stessa cosa in Italia?…

Gianfranco Buccheri,

Cuneo, ottobre 2000